一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法。具体地，本发明专利技术所述方法通过优化工艺获得了一种新的制备式I化合物(各基团如说明书所定义)的方法。该方法可以显著提高收率、提高产品纯度且可以在产物中显著降低基因毒性杂质。本发明专利技术还公开了用于制备式I化合物的新中间体。新中间体。新中间体。

【技术实现步骤摘要】
一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药和精细化工领域，具体地涉及一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法及用于该抑制剂制备的新中间体。

技术介绍

[0002][0003]式I所代表的化合物系列为乙肝病毒核衣壳抑制剂，由上海挚盟医药科技有限公司开发，是一类在临床实验阶段的新型乙型病毒性肝炎的药物。目前上市的乙肝药物可以有限控制乙肝病毒的复制，并延缓肝硬化的进展，但是很少可以达到治愈慢性乙肝的目的。式I化合物通过抑制HBV病毒核衣壳形成来提高慢性乙肝的功能性治愈率，临床前研究结果显示其具有很好的安全性和有效性。
[0004]因此，开发并优化上述化合物的制备工艺，对于降低其生产成本、推动其市场化、早日惠及更多患者具有重要意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种高收率、条件温和、产物纯度高、低副反应、操作方便且可避免使用具有基因毒性的中间体的制备式I化合物的方法。
[0006]本专利技术的目的还在于提供一种用于制备式I化合物的新中间体，即式II化合物和式III化合物。
[0007]本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其外消旋体的制备方法，包括如下步骤：
[0008][0009]1)在催化剂存在下，将式II化合物进行成环得到式I化合物；
[0010]其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、取代或未取代的C1
‑
C6烷r/>基、氨基、羟基、硝基，所述取代指被一个或多个(如2、3、4或5个)选自下组的取代基取代：卤素、硝基、氨基、羟基；
[0011]R6选自下组：氢、氘、卤素、氨基、羟基；
[0012]n为0、1、2、3或4；
[0013]Q选自下组：被一个或多个卤素取代的或未取代的C6
‑
C10芳基、被一个或多个卤素取代的或未取代的含1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的6
‑
10元杂芳基；
[0014]X为卤素。
[0015]在另一优选例中，式I所述立体异构体为R异构体。
[0016]在另一优选例中，式I所述立体异构体为S异构体。
[0017]在另一优选例中，所述R异构体为下式I
‑
R所示结构：
[0018][0019]其中，各基团如上文所定义。
[0020]在另一优选例中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组：氢、氘、卤素。
[0021]在另一优选例中，n为0。
[0022]在另一优选例中，Q为卤素取代的C6
‑
C10芳基，优选为卤素取代的苯基、氘与卤素共同取代的苯基。
[0023]在另一优选例中，X为溴或碘。
[0024]在另一优选例中，步骤1)中，所述催化剂选自下组物质或其水合物：碘化(亚)铜、氯化(亚)铜、溴化(亚)铜、硫酸铜、铜粉、氧化(亚)铜、氢氧化(亚)铜、醋酸(亚)铜、柠檬酸铜、甲磺酸铜、氟硼酸铜、碱式碳酸铜、葡萄糖酸铜、酒石酸(亚)铜、乙酰丙酮铜、8
‑
羟基喹啉铜、硫氰酸(亚)铜、硝酸(亚)铜、氰化(亚)铜、草酸铜、磷酸铜、三氟甲磺酸(亚)铜、甲酸铜、硒化铜、二氯(1,10
‑
菲咯啉)铜、(1,10
‑
菲咯啉)(三氟甲基)铜、CuTC、或其组合。
[0025]在本专利技术中，CuTC是指噻吩
‑2‑
甲酸亚铜(I)。
[0026]在另一优选例中，步骤1)在催化剂和选自下组的配体的共同存在下进行：
[0027]在另一优选例中，步骤1)中，所述催化剂为铜粉。
[0028]在另一优选例中，步骤1)中，所述催化剂与式II化合物的摩尔比为0.2
‑
3，较佳地0.4
‑
2，更佳地0.6
‑
1.5，最佳地0.8
‑
1.2。
[0029]在另一优选例中，步骤1)在40
‑
150℃下进行，较佳地50
‑
130℃，更佳地60
‑
110℃。
[0030]在另一优选例中，步骤1)的反应时间为0.1
‑
36h，较佳地0.3
‑
10h，更佳地0.4
‑
5h。
[0031]在另一优选例中，步骤1)中，所述催化剂选自下组：氧化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、或其组合。
[0032]在另一优选例中，步骤1)在催化剂和配体的共同存在下进行，所述催化剂和式II化合物的摩尔比为0.0001
‑
1(较佳地0.001
‑
0.5，更佳地0.005
‑
0.2，最佳地0.01
‑
0.1)；
[0033]所述催化剂和所述配体的摩尔比为0.2
‑
5.0(较佳地0.5
‑
2.0，更佳地0.8
‑
1.2)。
[0034]在另一优选例中，步骤1)在碱存在下进行。
[0035]在另一优选例中，步骤1)中，所述碱选自下组：1,5
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一
‑5‑
烯、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、或其组合。
[0036]在另一优选例中，步骤1)中，所述碱与式II化合物的摩尔比为0.5
‑
5.0，较佳地1.0
‑
2.0。
[0037]在另一优选例中，式I化合物选自下组：化合物选自下组：
[0038][0039]在另一优选例中，在步骤1)之前，所述方法还包括如下步骤：
[0040][0041]2)将式III化合物与卤代试剂反应以得到式II化合物；
[0042]式III化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Q如权利要求1所定义。
[0043]在另一优选例中，步骤2)中，所述卤代试剂选自下组：N
‑
碘代丁二酰亚胺(NIS)、碘、1,3
‑
二碘
‑
5,5
‑
二甲基海因、N
‑
溴代丁二酰亚胺、溴素、1,3
‑
二溴
‑
5,5
‑
二甲基海因、氯气、N
‑
氯代丁二酰亚胺、N
‑
溴代琥珀酰亚胺(NBS)、或其组合。
[0044]在另一优选例中，步骤2)中，所述卤代试剂与式III化合物的摩尔比为0.8
‑
2，较佳地0.9
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其外消旋体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)在催化剂存在下，将式II化合物进行成环得到式I化合物；其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、氨基、羟基、硝基，所述取代指被一个或多个(如2、3、4或5个)选自下组的取代基取代：卤素、硝基、氨基、羟基；R6选自下组：氢、氘、卤素、氨基、羟基；n为0、1、2、3或4；Q选自下组：被一个或多个卤素取代的或未取代的C6
‑
C10芳基、被一个或多个卤素取代的或未取代的含1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的6
‑
10元杂芳基；X为卤素。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述催化剂选自下组物质或其水合物：碘化(亚)铜、氯化(亚)铜、溴化(亚)铜、硫酸铜、铜粉、氧化(亚)铜、氢氧化(亚)铜、醋酸(亚)铜、柠檬酸铜、甲磺酸铜、氟硼酸铜、碱式碳酸铜、葡萄糖酸铜、酒石酸(亚)铜、乙酰丙酮铜、8
‑
羟基喹啉铜、硫氰酸(亚)铜、硝酸(亚)铜、氰化(亚)铜、草酸铜、磷酸铜、三氟甲磺酸(亚)铜、甲酸铜、硒化铜、二氯(1,10
‑
菲咯啉)铜、(1,10
‑
菲咯啉)(三氟甲基)铜、CuTC、或其组合。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I化合物选自下组：
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)之前，所述方法还包括如下步骤：2)将式III化合物与卤代试剂反应以得到式II化合物；式III化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Q如权利要求1所定义。5.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，梁波，陈焕明，江兆建，
申请(专利权)人：上海挚盟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：