作为RET激酶抑制剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为RET(在转染期间重排)激酶活性的抑制剂起作用的具有式I的化合物：其中HET，键a、b、c和d，X1，X2，X3，X4，R2以及R3各自是如本文所定义的。本发明专利技术还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗增殖性障碍如癌症以及牵涉RET激酶活性的其他疾病或病症中的用途。或病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为RET激酶抑制剂的杂环化合物
[0001]本专利技术申请是基于申请日为2017年4月18日，申请号为201780031509.4，专利技术名称为“作为RET激酶抑制剂的杂环化合物”的专利申请的分案申请。
[0002]引言
[0003]本专利技术涉及某些作为RET(在转染期间重排)激酶活性的抑制剂起作用的化合物。本专利技术还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗增殖性障碍如癌症以及牵涉RET激酶活性的其他疾病或病症中的用途。

技术介绍

[0004]癌症是由不受控制且不受调节的细胞增殖引起的。正是导致细胞恶化并以不受控制且不受调节的方式增殖的原因一直是近几十年来大量研究的焦点。此研究已经导致鉴定了许多与关键代谢途径相关的分子靶标，所述关键代谢途径已知与恶性肿瘤相关。
[0005]RET(在转染期间重排)是受体酪氨酸激酶(RTK)，其形成含有二聚化RET受体、两种共受体和结合配体的大分子受体复合物的一部分。神经胶质源性神经营养因子(GDNF)配体家族结合RET与四种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的GDNF家族α
‑
受体(GFRα)之一。配体与相应的GFRα共受体结合触发RET二聚化，然后是细胞内信号传导级联的转磷酸化。这些下游信号传导网络在调节细胞存活、分化、增殖、迁移和趋化性中起关键作用。
[0006]已经在甲状腺髓样癌(MTC)的家族性和散发性形式中鉴定了RET中的激活性突变(Santoro和Carlomagno 2006；Schulmberger等人2008；Wells和Santoro2009)，并且这些与侵袭性疾病进展相关(Elisei等人2008)。使用小分子VEGFR2/EGFR抑制剂凡德他尼在MTC患者中已经观察到临床益处(Wells等人2011)，凡德他尼最近已被FDA和EMEA批准。RET抑制是此药剂的次级药理学，所述药剂还靶向VEGFR2(血管内皮生长因子受体，也称为KDR
‑
激酶插入结构域受体)和EGFR(表皮生长因子受体)。MTC中的临床益处被认为是由于RET抑制，但不幸的是由于抑制EGFR和/或VEGFR而伴有显著的副作用(皮疹、高血压、腹泻)。此外，凡德他尼还表现出对hERG的脱靶活性。总的来说，所有这些不需要的药理活性可能会损害其在晚期MTC中的使用，也可能损害将其外推到早期临床环境(例如佐剂)中。
[0007]此外，最近的一些公开案(Ju等人,2012；Lipson等人,2012；Kohno等人,2012；Wang等人,2012；Chao等人,2012)描述了存在于大约1％的NSCLC(非小细胞肺癌)患者样本中的多种RET融合易位(例如KIF5B
‑
RET和CCDC6
‑
RET)，这可能提供特定的RET抑制剂将提供临床益处的重要的替代疾病领域(segment)。
[0008]预测RET看门(gatekeeper)残基(V804)的突变赋予对一线治疗(如凡德他尼和卡博替尼)的抗性。虽然尚未在此患者群体中得到证实，但约5％的家族性MTC患者确实存在RET
V804M
突变，使得他们对当前的治疗具有内在抗性。因此，需要开发更具选择性的RET及其突变形式(例如RET
V804M
)的抑制剂，特别是对KDR显示较小抑制的抑制剂。预期这些更具选择性的抑制剂将产生与RET抑制相关的所希望的治疗益处，而没有与显著KDR抑制相关的副作用。此类抑制剂将为诸如MTC和NSCLC等癌症提供更好的治疗潜力，并将扩大RET抑制剂在早期疾病环境中的临床应用范围。
[0009]因此，本专利技术的一个目的是提供RET激酶活性及其突变体(例如RET
V804M
)的另外的抑制剂。
[0010]本专利技术的另一个目的是提供相对于对KDR的抑制显示出对RET激酶的抑制的更大选择性的RET激酶活性抑制剂。

技术实现思路

[0011]根据本专利技术的第一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
[0012]根据本专利技术的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
[0013]根据本专利技术的另一方面，提供了一种在体外或在体内抑制RET激酶活性或其突变形式(例如RET
V804M
)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
[0014]根据本专利技术的另一方面，提供了一种在体外或在体内相对于KDR酶活性选择性抑制RET激酶活性或其突变形式(例如RET
V804M
)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
[0015]根据本专利技术的另一方面，提供了一种在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物接触。
[0016]根据本专利技术的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的牵涉RET激酶活性的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物。
[0017]根据本专利技术的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的增殖性障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物。
[0018]根据本专利技术的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物。
[0019]根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者药物组合物，用于在治疗中使用。
[0020]根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物，用于在增殖性病症的治疗中使用。
[0021]根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个具体的实施例中，所述癌症是人类癌症。
[0022]根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在抑制RET激酶活性或其突变形式(例如RET
V804M
)中使用。
[0023]根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、
水合物或溶剂化物，用于在抑制RET激酶活性突变形式(例如RET
V804M
激酶活性)中使用。
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种或多种具有如下所示的结构式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：其中：HET选自以下之一；其中表示附接点；R1选自氢、(1
‑
4C)卤代烷基、(1
‑
4C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
‑
L
‑
Y
‑
Q其中：L不存在，或是任选地被一个或多个选自(1
‑
2C)烷基或氧代的取代基取代的(1
‑
5C)亚烷基；Y不存在，或是O、S、SO、SO2、N(R
a
)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
a
)、N(R
a
)C(O)、N(R
a
)C(O)N(R
b
)、N(R
a
)C(O)O、OC(O)N(R
a
)、S(O)2N(R
a
)、或N(R
a
)SO2，其中R
a
和R
b
各自独立地选自氢或(1
‑
4C)烷基；并且Q是氢、(1
‑
6C)烷基、(2
‑
6C)烯基、(2
‑
6C)炔基、芳基、(3
‑
10C)环烷基、(3
‑
10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q进一步任选地被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自(1
‑
4C)烷基、卤基、(1
‑
4C)卤代烷基、(1
‑
4C)卤代烷氧基、氨基、(1
‑
4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NR
c
R
d
、OR
c
、C(O)R
c
、C(O)OR
c
、OC(O)R
c
、C(O)N(R
d
)R
c
、N(R
d
)C(O)R
c
、S(O)
y
R
c
(其中y是0、1或2)、SO2N(R
d
)R
c
、N(R
d
)SO2R
c
、Si(R
d
)(R
c
)R
e
或(CH2)
z
NR
c
R
d
(其中z是1、2或3)；其中R
c
、R
d
和R
e
各自独立地选自氢、(1
‑
6C)烷基或(3
‑
6C)环烷基；或者R
c
和R
d
可以连接，使得它们与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的4
‑
7元杂环，所述取代基选自(1
‑
4C)烷基、卤基、(1
‑
4C)卤代烷基、(1
‑
4C)卤代烷氧基、(1
‑
4C)烷氧基、(1
‑
4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或者Q任选地被具有下式的基团取代：
‑
L1‑
L
Q1
‑
Z1其中：L1不存在，或是任选地被一个或多个选自(1
‑
2C)烷基或氧代的取代基取代的(1
‑
3C)亚烷基；L
Q1
不存在，或者选自或是O、S、SO、SO2、N(R
f
)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
f
)、N(R
f
)C(O)、N(R
g
)C(O)N(R
f
)、N(R
f
)C(O)O、OC(O)N(R
f
)、S(O)2N(R
f
)、或N(R
f
)SO2，其中R
f
和R
g
各自独立地选自氢或(1
‑
2C)烷基；并且Z1是氢、(1
‑
6C)烷基、芳基、芳基(1
‑
2C)烷基、(3
‑
8C)环烷基、(3
‑
8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1
‑
4C)烷基、卤基、(1
‑
4C)卤代烷基、(1
‑
4C)卤代烷氧基、(1
‑
4C)烷氧基、(1
‑
4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3
‑
6C)环烷基、NR
h
R
i
、OR
h
、C(O)R
h
、C(O)OR
h
、OC(O)R
h
、C(O)N(R
i
)R
h
、N(R
i
)C(O)R
h
、S(O)
ya
R
h
(其中y
a
是0、1或2)、SO2N(R
i
)R
h
、N(R
i
)SO2R
h
或(CH2)
za
NR
i
R
h
(其中z
a
是1、2或3)；其中R
h
和R
i
各自独立地选自氢、(1
‑
4C)烷基或(3
‑
6C)环烷基；R
1a
和R
1b
各自选自氢、(1
‑
4C)烷基、卤基、(1
‑
4C)卤代烷基、(1
‑
4C)卤代烷氧基、(1
‑
4C)烷氧基、(1
‑
4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或巯基；W选自O、S或NR
j
，其中R
j
选自H或(1
‑
2C)烷基；X1和X2各自独立地选自N或CR
k
；其中R
k
选自氢、卤基、(1
‑
4C)烷基、(1
‑
4C)烷氧基、氨基、(1
‑
4C)烷基氨基、(1
‑
4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)R
k1
、C(O)OR
k1
、OC(O)R
k1
、C(O)N(R
k2
)R
c
、N(R
k2
)C(O)R
k1
、S(O)
yb
R
k1
(其中y
b
是0、1或2)、SO2N(R
k2
)R
k1
、N(R
k2
)SO2R
k1
或(CH2)
zb
NR
k1
R
k2
(其中z
b
是1、2或3)；其中所述(1
‑
其中：L4不存在，或是任选地被一个或多个选自(1
‑
2C)烷基或氧代的取代基取代的(1
‑
3C)亚烷基；L
Q4
不存在，或者选自或是O、S、SO、SO2、N(R
ab
)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
ab
)、N(R
ab
)C(O)、N(R
ac
)C(O)N(R
ab
)、N(R
ab
)C(O)O、OC(O)N(R
ab
)、S(O)2N(R
ab
)、或N(R
ab
)SO2，其中R
ab
和R
ac
各自独立地选自氢或(1
‑
2C...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：癌症研究科技有限公司，
类型：发明
国别省市：