N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-顺式戊二烯酰胺衍生物及应用制造技术

本发明专利技术提供了一种如式(I)所示的N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]‑
顺式戊二烯酰胺衍生物及应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，尤其涉及一种N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]‑
顺式戊二烯酰胺衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]EGFR是HER/erbB家族重要成员，它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区。当EGFR受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同源二聚体或异源二聚体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如MARK通路及PI3K通路等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。
[0003]人类许多癌症(如胃癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌等)的EGFR表达增高。因此erbB拥有与抗癌药物结合的合理靶点，靶向EGFR或erbB2的许多抑制剂现在应用于临床上，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、卡奈替尼、达克替尼等，Biochemical and Biophysical Research Communications(2004,319,1
‑
11)和New England Journal of medicine(2008,358,1160
‑
1174)中有详细论述。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine
‑
kinase
‑
inhibitor，TKI)是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。
[0004]随着这些抗癌药物广泛使用，在癌症治疗过程中已经出现获得性抗性，例如由于看门残基T790M的突变，据报道在50～60％的临床耐药性患者中检测到该突变；由于C797S EGFR突变，在10～15％的临床耐药性患者中检测到这类突变。因此发展新型EGFR突变体抑制剂非常迫切和需要。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]‑
顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺衍生物及其应用，该衍生物生物利用度高，增加了血药浓度，在体内保留时间延长，扩大了给药时间间隔，最终减小了医疗剂量。
[0006]本专利技术提供了一种N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]‑
顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺衍生物，如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药：
[0007][0008]其中，A选自取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的氢化吡唑并吡啶基、取代或未取代的吲哚基；所述取代的吡唑并吡啶基、取代的氢化吡唑并吡啶基与取代的吲哚基中的取代基各自独立地选自C1～C5的烷基；
[0009]R1选自氢、卤素、C1～C5的烷基、氰基或C1～C5的烷氧羰基；
[0010]R2选自C1～C5的烷氧基或C1～C5的氟代烷氧基；
[0011]R3选自取代或未取代的氮杂环基或式(II)所示的取代基：
[0012][0013]其中，R4选自C1～C3的烷基；R5与R6各自独立地选自氢或C1～C3的烷基且不同时为氢，或者R5与R6连接成环；n为2～5的整数；
[0014]所述取代的氮杂环基中的取代基选自C1～C5的烷基或C1～C5的烷氨基。
[0015]本专利技术还提供了一种上述的N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]‑
顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺衍生物在制备表皮生长因子受体抑制剂药物中的应用。
[0016]本专利技术还提供了一种上述的N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]‑
顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺衍生物在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
[0017]优选的，所述癌症选自肺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤以及它们的并发症。
[0018]优选的，所述癌症为非小细胞癌。
[0019]本专利技术还提供了一种药物组合物，包括上述的N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]‑
顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺衍生物。
[0020]本专利技术提供了一种N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]‑
顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺衍生物，如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药；其中，A选自取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的氢化吡唑并吡啶基、取代或未取代的吲哚基；所述取代的吡唑并吡啶基、取代的氢化吡唑并吡啶基与取代的吲哚基中的取代基各自独立地选自C1～C5的烷基；R1选自氢、卤素、C1～C5的烷基、氰基或C1～C5的烷氧羰基；R2选自C1～C5的烷氧基或C1～C5的氟代烷氧基；R3选自取代或未取代的氮杂环基或式(II)所示的取代基；R4选自C1～C3的烷基；R5与R6各自独立地选自氢或C1～C3的烷基且不同时为氢，或者R5与R6连接成环；n为2～5的整数；所述取代的氮杂环基中的取代基选自C1～C5的烷基或C1～C5的烷氨基。与现有技术相比，本专利技术在母环上连接顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺，其具有共轭结构，作为
EGFR调谐子用于治疗或预防癌症，生物利用度高，增加了血药浓度，在体内保留时间延长，扩大了给药时间间隔，最终减小了医疗剂量。
[0021]试验表明，本专利技术提供的N
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]
‑
顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺衍生物，如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药：其中，A选自取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的氢化吡唑并吡啶基、取代或未取代的吲哚基；所述取代的吡唑并吡啶基、取代的氢化吡唑并吡啶基与取代的吲哚基中的取代基各自独立地选自C1～C5的烷基；R1选自氢、卤素、C1～C5的烷基、氰基或C1～C5的烷氧羰基；R2选自C1～C5的烷氧基或C1～C5的氟代烷氧基；R3选自取代或未取代的氮杂环基或式(II)所示的取代基：其中，R4选自C1～C3的烷基；R5与R6各自独立地选自氢或C1～C3的烷基且不同时为氢，或者R5与R6连接成环；n为2～5的整数；所述取代的氮杂环基中的取代基选自C1～C5的烷基或C1～C5的烷氨基。2.根据权利要求1所述的N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]
‑
顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺衍生物，其特征在于，所述A选自4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基、1H
‑
吲哚
‑3‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基、1
‑
环丙基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基或吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基。3.根据权利要求1所述的N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]
‑
顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺衍生物，其特征在于，所述R1选自氢、氯、甲基、氰基或异丙氧羰基；所述R2选自甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。4.根据权利要求1所述的N
‑
[5
‑
(嘧啶
‑2‑
氨基)
‑
2,4
‑
二取代苯基]
‑
顺式
‑
2,4
‑
戊二烯酰胺衍生物，其特征在于，所述R3选自(3R)
‑3‑
(二甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基、(3S)
‑3‑
(二甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基、3
‑
(二甲氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
基、[2
‑
(二甲氨基)乙基](甲基)氨基、[2
‑
(甲氨基)乙基](甲基)氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：马军安，张发光，聂晶，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：