氘化的色胺衍生物和使用方法技术

本公开涉及化学化合物并且涉及此类化合物在治疗与血清素5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氘化的色胺衍生物和使用方法


[0001]本公开总体上涉及化学化合物，并且在一些实施例中，涉及血清素5
‑
HT2受体激动剂以及在治疗与5
‑
HT2受体相关联的疾病中的用途。

技术介绍

[0002]存在血清素5
‑
HT2受体(5
‑
HT2R)的三种紧密相关的亚型，即5
‑
HT
2A
、5
‑
HT
2B
和5
‑
HT
2C
，并且其是如麦角酸二乙基胺(LSD)、裸盖菇素(psilocybin)和2,5
‑
二甲氧基
‑4‑
溴安非他命(DOB)等经典血清素能迷幻剂的主要靶标。其共享大约60％跨膜氨基酸同源性，这对设计具有对一种亚型优于其它亚型的选择性的分子提出了挑战。每种亚型在哺乳动物体内(在周边组织和中枢神经系统两者中)以独特模式表达，并且在受到刺激时，产生独特的生物化学、生理学和行为效应。例如激活5
‑
HT
2A
R主要介导迷幻效应并且引发抗炎效应，而激活5
‑
HT
2C
R减少进食行为。然而慢性激活5
‑
HT
2B
R与瓣膜性心脏病(VHD)，即威胁生命的不良事件(AE)相关。此外，还存在这样的担忧，即可能受益于5
‑
HT
2A
R药物疗法的患者可能对经历迷幻效应有抗性。
[0003]色胺是一种类别的血清素能迷幻剂并且在血清素5
‑
HT2R时具有非常高的潜能(在一些情况下具有亚纳米摩尔亲和力)。某些色胺通过具有对5
‑
HT
2A
R优于5
‑
HT
2B
R和5
‑
HT
2C
R的选择性—在一些情况下100倍选择性与经典迷幻剂和其它血清素能迷幻剂进行区分。
[0004]由色胺和其它血清素能迷幻剂引起的AE与相对高剂量的摄取相关。可能由于其在5
‑
HT
2A
R和5
‑
HT
2C
R时的非常高的效力，色胺的活性口服剂量极低。例如，2C
‑
C
‑
NBOMe(2
‑
(4
‑
氯
‑
2,5
‑
二甲氧基苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
甲氧基苯基)甲基]乙烷
‑1‑
氨)在低至25μg的剂量下在口服上有活性，并且非常强的迷幻剂量的范围为500
‑
700μg。因此，这些剂量或超过这些剂量的误用或滥用可能引起视幻觉和听幻觉、焦虑、攻击性、精神病，并且中度与毒性(例如，横纹肌溶解症)和死亡相关。此外，色胺可能经历广泛首过代谢，从而使其在口服上无活性。
[0005]需要克服5
‑
HT
2B
R问题和迷幻效应问题的血清素5
‑
HT
2A
R激动剂，以及需要改进其生物利用度并增强其口服活性。进一步需要不提供在神经系统上有毒性的(例如，拟精神病药毒性的)血浆浓度的高效、更方便且可控的色胺调配物。

技术实现思路

[0006]本公开至少部分基于对调节血清素5
‑
HT2受体的化合物的鉴定以及使用所述化合物来治疗与血清素5
‑
HT2受体相关的疾病的方法。更具体地，本公开提供了允许例如每日一次给药以选择性地接合5
‑
HT
2A
R而不产生迷幻效应，并且用于治疗神经精神病症和与炎症相关的其它病症的新颖化合物。
[0007]不受任何特定理论的约束，据信本文所述的如在环外分子中具有选择性氘化的新颖化合物允许显著减缓酶降解并改进暴露(即，防止在施用之后强烈观察到的高药物浓度(尖峰形成))并且增加血
‑
脑比，从而产生增强的口服生物利用度。本文所述的一些化合物通过苯基环的选择性氘化赋予了类似益处。
[0008]本文公开了一种根据式(III)的化合物或光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
[0009][0010]对于一些实施例，X1和X2为氘。
[0011]对于一些实施例，Y1和Y2为氢或氘。
[0012]对于一些实施例，R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基。
[0013]对于一些实施例，R4独立地选自氢、氘、羟基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的乙酰氧基和磷酰氧基。
[0014]对于一些实施例，R5独立地选自氢、氘、羟基、未经取代的或经取代的烷氧基和磷酰氧基。
[0015]对于一些实施例，R6和R7选自氢、氘和卤素。
[0016]对于一些实施例，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。
[0017]对于一些实施例，R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。
[0018]对于一些实施例，当R4为羟基并且R2、R5、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是
‑
CD3，并且当R2、R4、R5、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是未经取代的甲基。
[0019]对于一些实施例，当R4为羟基时，R9为氢。
[0020]对于一些实施例，当R4为羟基时，R9为氘。
[0021]对于一些实施例，R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。
[0022]对于一些实施例，R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。
[0023]对于一些实施例，所述式(III)的化合物为以下所述的根据式(III
‑
a)、式(III
‑
b)、式(III
‑
c)、式(III
‑
d)、式(III
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e)、式(III
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f)、式(III
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g)、式(III
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h)、式(III
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i)、式(III
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j)、式(III
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k)、式(III
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l)、式(III
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m)、式(III
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n)、式(III
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o)、式(III
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p)、式(III
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q)、式(III
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r)、式(III
‑
s)、式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式(III)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中X1和X2为氘，Y1和Y2为氢或氘，R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R4独立地选自氢、氘、羟基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的乙酰氧基和磷酰氧基，R5独立地选自氢、氘、羟基、未经取代的或经取代的烷氧基和磷酰氧基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，条件是当R4为羟基并且R2、R5、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是
‑
CD3，并且当R2、R4、R5、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是未经取代的甲基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中当R4为羟基时，R9为氢。3.根据权利要求1所述的化合物，其中当R4为羟基时，R9为氘。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。6.一种根据式(III
‑
a)的化合物
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R4独立地选自氢、氘、羟基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的乙酰氧基和磷酰氧基，R5独立地选自氢、氘、羟基、未经取代的或经取代的烷氧基和磷酰氧基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，条件是当R4为羟基并且R2、R5、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是
‑
CD3，并且当R2、R4、R5、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是未经取代的甲基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中当R4为羟基时，R9为氢或氘。8.根据权利要求6所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。9.根据权利要求6所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。10.一种根据式(III
‑
b)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳
基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，条件是当R2、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是未经取代的甲基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。12.根据权利要求10所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。13.一种根据式(III
‑
c)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。15.根据权利要求13所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。16.一种根据式(III
‑
d)的化合物
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，条件是当R2、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是
‑
CD3。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R9为氢。18.根据权利要求16所述的化合物，其中R9为氘。19.根据权利要求16所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。20.根据权利要求16所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。21.一种根据式(III
‑
e)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。22.根据权利要求21所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。23.根据权利要求21所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。24.一种根据式(III
‑
f)的化合物
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。25.根据权利要求24所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。26.根据权利要求24所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。27.一种根据式(III
‑
g)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。28.根据权利要求27所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。30.一种根据式(III
‑
h)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。31.根据权利要求30所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。32.根据权利要求30所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。33.一种根据式(III
‑
i)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且
R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。34.根据权利要求33所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。35.根据权利要求33所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。36.一种根据式(III
‑
j)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。37.根据权利要求36所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。38.根据权利要求36所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。39.一种根据式(III
‑
k)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳
基，R4独立地选自氢、氘、羟基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的乙酰氧基和磷酰氧基，R5独立地选自氢、氘、羟基、未经取代的或经取代的烷氧基和磷酰氧基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，条件是当R4为羟基并且R2、R5、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是
‑
CD3，并且当R2、R4、R5、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是未经取代的甲基。40.根据权利要求39所述的化合物，其中当R4为羟基时，R9为氢或氘。41.根据权利要求39所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。42.根据权利要求39所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。43.一种根据式(III
‑
l)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，条件是当R2、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是未经取代的甲基。44.根据权利要求43所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。45.根据权利要求43所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。46.一种根据式(III
‑
m)的化合物
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。47.根据权利要求46所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。48.根据权利要求46所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。49.一种根据式(III
‑
n)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烯丙基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的杂环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基，R6和R7选自氢、氘和卤素，R8为未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，并且R9为氢、氘或未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基，条件是当R2、R6和R7均为氢时，R8和R9均不是
‑
CD3。50.根据权利要求49所述的化合物，其中R9为氢。51.根据权利要求49所述的化合物，其中R9为氘。
52.根据权利要求49所述的化合物，其中R2独立地选自氢、氘、卤素和未经取代的或者部分或完全氘化的甲基或乙基。53.根据权利要求49所述的化合物，其中R8和R9均不是未经取代的或者部分或完全氘化的乙基。54.一种根据式(III
‑
o)的化合物或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2独立地选自氢、氘、未经取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：赛本爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：