新型咪唑并-吡嗪衍生物制造技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)的新型咪唑并

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型咪唑并
‑
吡嗪衍生物


[0001]本专利技术涉及表现出抗菌性的新型咪唑
‑
吡唑衍生物。本专利技术还涉及使用所述化合物来治疗或预防细菌感染和由此引发的疾病，特别是治疗或预防鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)感染和由此引发的疾病的方法。

技术介绍

[0002]鲍氏不动杆菌是一种革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在过去的几十年中被认为是一种治疗方案非常有限的新兴病原体。
[0003]鲍氏不动杆菌(A.baumannii)被美国疾病控制和预防中心认为是一种严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(粪肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)以及肠杆菌属物种(Enterobacter species)和大肠杆菌(E.coli))，这些病原体目前引起大多数医院感染并有效地“逃脱”抗微生物剂的活性。
[0004]鲍氏不动杆菌在重症监护病房和外科病房中最常遇到，在这些病房中，广泛使用抗生素已经使得鲍氏不动杆菌能够对所有已知抗微生物剂的耐药性进行选择，并且在这些病房中，鲍氏不动杆菌引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染在内的感染。
[0005]鲍氏不动杆菌具有出色的上调和获得耐药性决定子的能力，并且表现出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使该生物体成为感染爆发和与卫生保健相关的地方性流行病原体的常见原因。
[0006]由于对大多数(如果不是全部)可用治疗方案的抗生素耐药性增强，多耐药性(MDR)鲍氏不动杆菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌引起的感染很难甚至无法治疗，其死亡率高，并且在重症监护病房中，其发病率增加并使住院时间延长。
[0007]根据美国传染病学会(IDSA)的抗微生物效益评估小组(AATF)，对鲍氏不动杆菌进行了定义，其仍然是“未满足的医疗需求与当前的抗微生物剂研发途径之间不匹配的最好例证”。因此，迫切需要和需求鉴定适合治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。
[0008]本专利技术提供了对鲍氏不动杆菌的药敏和耐药菌株表现出活性的新型化合物。

技术实现思路

[0009]在第一方面，本专利技术提供式(I)化合物
[0010][0011]或其药用盐，其中X、m、n和R1至R3如本文所定义。
[0012]在一个方面，本专利技术提供了一种制造本文所述的式(I)的化合物的方法，包括：
[0013](i)使杂芳基卤化物(IV)，其中R1、R2、X和m如本文所定义并且Y是溴或碘，
[0014][0015]与化合物(V)，其中R3和n如本文所定义，且R为氢或C1‑
C6‑
烷基，或者两个R基团与它们所连接的原子一起形成环状有机硼酸酯，
[0016][0017]在过渡金属催化剂诸如1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁
‑
二氯化钯(II)二氯甲烷络合物存在下反应，以得到所述式(I)化合物；或
[0018](ii)使杂芳基氯化物(VI)，其中R3和n如本文所定义，
[0019][0020]与苯胺衍生物(III)，其中R1、R2、X和m如本文所定义，
[0021][0022]在酸性或碱性条件下，在过渡金属催化剂的存在或不存在下(根据所选择的苯胺衍生物III的性质和因此所得的反应性)在合适的溶剂中反应，以得到所述式(I)化合物；和
[0023](iii)任选地将所述式(I)化合物转化为其药用盐。
[0024]在另一方面，本专利技术提供了根据本文所述的方法制造的如本文所述的式(I)化合物。
[0025]在另一方面，本专利技术提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
[0026]在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
[0027]在另一方面，本专利技术提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用作抗生素。
具体实施方式
[0028]定义
[0029]结合本专利技术的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本专利技术不限于任何前述实施方案的细节。本专利技术扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
[0030]术语“烷基”是指1至6个碳原子(“C1‑
C6‑
烷基”)(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2
‑
丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2,2
‑
二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性实例是甲基。
[0031]术语“炔基”表示具有至少一个三键的2至6个碳原子的单价直链或支链烃基(“C2‑
C6‑
炔基”)。在特定实施方案中，炔基具有2至4个碳原子和至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基或异丁炔基。炔基的一个优选但非限制性实例是丙
‑2‑
炔基。
[0032]术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1‑
C6‑
烷氧基”)。在一些优选实施例中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
[0033]术语“炔氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的炔基基团。炔氧基的一个特别优选但非限制性的实例是丙炔氧基(例如，丙
‑2‑
炔氧基)。
[0034]术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
[0035]如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个环碳原子(“C3‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药用盐，其中：X选自共价键、羰基、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)
‑
NR4‑
、
‑
NR4‑
C(O)
‑
(CH2)
s
‑
、
‑
(CH2)
q
SO2‑
、
‑
SO2(CH2)
q
‑
、
‑
NR5‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2‑
NR5‑
、基团和基团其中星号指示R1与X的连接点；且波浪线指示X与式(I)其余部分的连接点；R1选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C(O)
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基、氰基
‑
C1‑
C6‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)3N
+
‑
C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
、C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
(CH2CH2O)
r
‑
、C1‑
C6‑
烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
和基团且R2在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C6‑
烷基和C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
；或者R1和一个出现的R2与它们所连接的原子一起形成3至14元杂环基或C3‑
C
10
‑
环烷基，其中所述3至14元杂环基或C3‑
C
10
‑
环烷基任选地被1至2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基和氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
；R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷氧基、氰基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、C2‑
C6‑
炔氧基和(5至14元杂芳基)氧基；R4选自氢和C1‑
C6‑
烷基；R5选自氢和C1‑
C6‑
烷基；或R6选自C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷基；其中所述3至14元杂环基任选地被1至2个羟基取代基取代；R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、卤
代
‑
C1‑
C6‑
烷基、氰基
‑
C1‑
C6‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
C(O)
‑
、(C1‑
C6‑
烷基)3N
+
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
C(O)
‑
、(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基和氧代，其中所述3至14元杂环基任选地被1至3个选自以下各项的取代基取代：羟基、氨基、卤素、氰基、C1‑
C6‑
烷基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基和羟基
‑
(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
；A选自3至14元杂环基、5至14元杂芳基、C6‑
C
14
‑
芳基和C3‑
C
10
‑
环烷基；L1为共价键或C1‑
C6‑
烷基；m为选自1、2、3和4的整数；n为选自1、2、3、4和5的整数；p为选自0和1的整数；q为选自0和1的整数；且r和s两者都为选自1、2、3和4的整数；条件是当X为羰基时，R1不为C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
或(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I
‑
I)化合物其中：X、R1和R2如权利要求1中所定义；且R
3A
、R
3B
和R
3C
各自独立地定义，如权利要求1中的R3。3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X选自共价键、羰基、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)
‑
NR4‑
、
‑
(CH2)
q
SO2‑
、
‑
NR5‑
S(O)2‑
、基团和基团其中R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C6‑
烷基；R6选自C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基和羟基
‑
(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷基；星号指示R1与X的连接点；且波浪线指示X与式(I)其余部分的连接点；且p和q各自独立地为0或1。
4.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X选自共价键、羰基、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)
‑
NR4‑
、
‑
(CH2)
q
SO2‑
、
‑
NR5‑
S(O)2‑
、基团和基团其中R4和R5两者均为氢；R6为C1‑
C6‑
烷基或羟基
‑
(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷基；星号指示R1与X的连接点；且波浪线指示X与式(I)其余部分的连接点；p为0或1；并且q为0。5.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X选自共价键、羰基、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)
‑
NR4‑
、
‑
(CH2)
q
SO2‑
、
‑
NR5‑
S(O)2‑
、基团和基团其中R4和R5两者均为氢；R6为甲基或羟基吡咯烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
(CH2)3‑
；星号指示R1与X的连接点；且波浪线指示X与式(I)其余部分的连接点；p为0或1；并且q为0。6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1选自卤素、氨基、羟基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C(O)
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)3N
+
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
、C1‑
C6‑
烷氧基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
(CH2CH2O)
r
‑
、C1‑
C6‑
烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷氧基和基团其中A选自3至14元杂环基、5至14元杂芳基和C3‑
C
10
‑
环烷基；L1为共价键或C1‑
C6‑
烷基；R7选自氢、C1‑
C6‑
烷基、氨基、C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
C(O)
‑
、(C1‑
C6‑
烷基)3N
+
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
C(O)
‑
、(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基和氧代；其中所述3至14元杂环基任选地被选自羟基和羟基
‑
(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
的取代基取代；R8为氢或氧代；R9为氢；并且r为2或3。7.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1选自氨基、C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
(CH2CH2O)
r
‑
和基团
其中A为3至14元杂环基或C3‑
C
10
‑
环烷基；L1为共价键；R7选自氨基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷基、羟基
‑
(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
和氧代；R8为氢或氧代；R9为氢；并且r为3。8.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1选自氨基、甲基、氨基
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
、氨基
‑
(CH2CH2O)
r
‑
和基团其中A选自吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、异噻唑烷基和环己基；L1为共价键；R7选自氨基、氨基甲基、氨基丁基、(CH3)2N
‑
(CH2)2‑
、羟基吡咯烷基
‑
C(O)
‑
和氧代；R8为氢或氧代；R9为氢；并且r为3。9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C6‑
烷基和C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
。10.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷基和C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
。11.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2选自氢、氯、甲基、乙基和CH3‑
NH
‑
C(O)
‑
。12.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1和一个出现的R2与它们所连接的原子一起形成3至14元杂环基或C3‑
C
10
‑
环烷基，其中所述3至14元杂环基或C3‑
C
10
‑
环烷基任选地被氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
取代。13.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1和一个出现的R2与它们所连接的原子一起形成C3‑
C
10
‑
环烷基，其中所述C3‑
C
10
‑
环烷基被氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
取代。14.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1和一个出现的R2与它们所连接的原子一起形成环戊烯，其中所述环戊烯被氨基乙基
‑
NH
‑
取代。15.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷氧基、氰基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、C2‑
C6‑
炔氧基和(5至14元杂芳基)氧基。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基和(5至14元杂芳基)氧基。17.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3选自氢、氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基和吡啶氧基。18.根据权利要求2至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R
3A
和R
3B
独立地选自氢和卤素；并且R
3C
选自卤素、C1‑
C6‑
烷氧基、氰基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、C2‑
C6‑
炔氧基和(5至14元杂芳基)氧基。19.根据权利要求2至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R
3A
和R
3B
独立地选自氢和卤素；并且R
3C
选自C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基和(5至14元杂芳基)氧基。20.根据权利要求2至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R
3A
选自氢和氟；R
3B
选自氢、氯和氟；并且R
3C
选自甲氧基、二氟甲氧基和吡啶氧基。21.根据权利要求1和3至17中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中m为1；且n为选自1、2和3的整数。22.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X选自共价键、羰基、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)
‑
NR4‑
、
‑
(CH2)
q
SO2‑
、
‑
NR5‑
S(O)2‑
、基团和基团R1选自卤素、氨基、羟基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C(O)
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)3N
+
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
、C1‑
C6‑
烷氧基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
(CH2CH2O)
r
‑
、C1‑
C6‑
烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷氧基和基团且R2选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C6‑
烷基和C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
；或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成3至14元杂环基或C3‑
C
10
‑
环烷基，其中所述3至14元杂环基或C3‑
C
10
‑
环烷基任选地被氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
取代；R3选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷氧基、氰基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、C2‑
C6‑
炔氧基和(5至14元杂芳基)氧基；R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C6‑
烷基；R6选自C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基和羟基
‑
(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷基；R7选自氢、C1‑
C6‑
烷基、氨基、C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
C(O)
‑
、(C1‑
C6‑
烷基)3N
+
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
C(O)
‑
、(3至14元杂环
基)
‑
C(O)
‑
、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基和氧代；其中所述3至14元杂环基任选地被选自羟基和羟基
‑
(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
的取代基取代；R8为氢或氧代；R9为氢；A选自3至14元杂环基、5至14元杂芳基和C3‑
C
10
‑
环烷基；L1为共价键或C1‑
C6‑
烷基；星号指示R1与X的连接点；波浪线指示X与式(I)其余部分的连接点；m为1；n为选自1、2和3的整数；p和q各自独立地为0或1；且r为2或3。23.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X选自共价键、羰基、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)
‑
NR4‑
、
‑
(CH2)
q
SO2‑
、
‑
NR5‑
S(O)2‑
、基团和基团R1选自氨基、C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
‑
C1‑
C6‑
烷基、氨基
‑
(CH2CH2O)
r
‑
和基团且R2选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷基和C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
；或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3‑
C
10
‑
环烷基，其中所述C3‑
C
10
‑
环烷基被氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
取代；R3选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基和(5至14元杂芳基)氧基；R4和R5两者均为氢；R6为C1‑
C6‑
烷基或羟基
‑
(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷基；R7选自氨基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷基、羟基
‑
(3至14元杂环基)
‑
C(O)
‑
和氧代；R8为氢或氧代；R9为氢；A为3至14元杂环基或C3‑
C
10
‑
环烷基；L1为共价键；星号指示R1与X的连接点；波浪线指示X与式(I)其余部分的连接点；m为1；n为选自1、2和3的整数；p为0或1；
q为0；且r为3。24.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X选自共价键、羰基、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)
‑
NR4‑
、
‑
(CH2)
q
SO2‑
、
‑
NR5‑
S(O)2‑
、基团和基团R1选自氨基、甲基、氨基
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
、氨基
‑
(CH2CH2O)
r
‑
和基团并且R2选自氢、氯、甲基、乙基和CH3‑
NH
‑
C(O)
‑
；或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成环戊烯，其中所述环戊烯被氨基乙基
‑
NH
‑
取代；R3选自氢、氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基和吡啶氧基；R4和R5两者均为氢；R6为甲基或羟基吡咯烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
(CH2)3‑
；R7选自氨基、氨基甲基、氨基丁基、(CH3)2N
‑
(CH2)2‑
、羟基吡咯烷基
‑
C(O)
‑
和氧代；R8为氢或氧代；R9为氢；A选自吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、异噻唑烷基和环己基；L1为共价键；星号指示R1与X的连接点；波浪线指示X与式(I)其余部分的连接点；m为1；n为选自1、2和3的整数；p为0或1；q为0；且r为3。25.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：N
‑
[4
‑
[[3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；2,2,2
‑
三氟乙酸；1
‑
[4
‑
[[3
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；1
‑
[2
‑
氯
‑4‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(4
‑
甲氧基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(4
‑
氯苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；N
‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；
N
‑
[2
‑
氯
‑4‑
[[3
‑
(4
‑
甲氧基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]乙酰胺；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；4
‑
(4
‑
氨基丁基)
‑1‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；甲酸；1
‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)
‑3‑
氟
‑
苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；1
‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
乙基
‑
苯基]乙酰胺；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；3
‑
氨基
‑
N
‑
[4
‑
[[3
‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
乙基
‑
苯基]丙酰胺；盐酸盐；N
‑
[2
‑
乙基
‑4‑
[[3
‑
(4
‑
甲氧基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]乙酰胺；4
‑
(5
‑
氨基戊基)
‑1‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；N
‑
[2
‑
[2
‑
[4
‑
[[3
‑
(4
‑
甲氧基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯胺基]
‑2‑
氧代
‑
乙氧基]乙基]戊酰胺；1
‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)
‑3‑
氟
‑
苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；3
‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]噁唑烷
‑2‑
酮；2
‑
(3
‑
氨基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
N
‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；1
‑
[4
‑
[[3
‑
(4
‑
甲氧基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；1
‑
[4
‑
[[3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]哌啶
‑2‑
酮；N
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[[3
‑
(2,3,4
‑
三氟苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]乙酰胺；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；N
‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]
‑2‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺；2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)
‑
N
‑
[4
‑
[[3
‑
(4
‑
甲氧基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；盐酸盐；
4
‑
(2
‑
氨基乙氧基甲基)
‑1‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
乙酰胺；盐酸盐；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(4
‑
甲氧基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
乙酰胺；盐酸盐；1
‑
[4
‑
[[3
‑
(4
‑
甲氧基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；N
‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(氰基甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(4
‑
甲氧基苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
乙酰胺；4
‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吗啉
‑3‑
酮；1
‑
[4
‑
[[3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；2,2,2
‑
三氟乙酸；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(3,4
‑
二氟苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(4
‑
氟苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]乙酰胺；1
‑
[4
‑
[[3
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]
‑5‑
甲基
‑
吡咯烷
‑2‑
酮；1
‑
[4
‑
[[3
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑8‑
基]氨基]苯基]吡咯烷
‑2‑
酮；甲酸；N
‑
[4
‑
[[3
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基

【专利技术属性】
技术研发人员：程战领，韩兴春，C，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：