用于调节Ataxin3表达的化合物、方法和药物组合物技术

本发明专利技术涉及一种修饰寡核苷酸，其具有阻碍Ataxin 3表达的活性且具有下述任一个的核酸碱基序列或该核酸碱基序列中包含的连续的17个碱基的核酸碱基序列。1)TCGGGTAAGTAGATTTTC(序列号239)、2)GAAGTATCTGTAGGCCTA(序列号240)、3)GGACTGTATAGGAGATTA(序列号241)4)GGTTATAGGATGCAGGTA(序列号242)、5)AGGTTATAGGATGCAGGT(序列号243)、6)GAAGCTAAGTAGGTGACT(序列号244)、7)TGAAGCTAAGTAGGTGAC(序列号245)、8)CCTAGTCACTTTGATAGA(序列号246)、9)GGAACATCTTGAGTAGGT(序列号247)、10)GGTGTTCAGGGTAGATGT列)(序列号248)、11)GGATACTCTGCCCTGTTC(序列号249)、12)GGTGTCAAACGTGTGGTT(序列号250)、13)CCGTGTGCTAGTATTTGT(序列号251)、14)TAGTAGAGTTTTGCTTGG(序列号252)、15)GATGTAGTAGAGTTTTGC(序列号253)、16)TGATGTAGTAGAGTTTTG(序列号254)、17)CTGATGTAGTAGAGTTTT(序列号255)、19)GCAAGTTGGTTTGTGGTA(序列号256)、20)TCTAGGCAATTGTGGTGG(序列号257)、21)GTAACTCTGCACTTCCCA(序列号258)、22)GTCATCCCTATGTCTTAT(序列号259)、23)GTCATATGGTCAGGGTAT(序列号260)、24)TGTCATATGGTCAGGGTA(序列号261)、25)ATGTCATATGGTCAGGGT(序列号262)及26)TATGTCATATGGTCAGGG(序列号263)。TATGTCATATGGTCAGGG(序列号263)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节Ataxin 3表达的化合物、方法和药物组合物


[0001]本专利技术涉及用于降低动物中的Ataxin 3(ATXN3)的pre mRNA水平、mRNA水平和蛋白水平中的至少1种的化合物、使用该化合物的方法、以及含有该化合物的药物组合物。本专利技术的方法对于治疗、预防ATXN3相关疾病、例如脊髓小脑变性症3型(也称为SCA3、马查多
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约瑟夫病、MJD)或使其进展延缓是有用的。

技术介绍

[0002]脊髓小脑变性症3型是频度最高的常染色体显性遗传性脊髓小脑变性症中的一型。该疾病平均36岁发病，初期出现眼振、深部肌腱反射的亢进、构音障碍等。之后，病情进行性地恶化，出现步行困难、吞咽障碍、眼肌麻痹、复眼等症状，因吸入性肺炎、跌倒事故等而在20年左右死亡。尚不存在抑制病情进展的根治治疗，仅存在针对运动功能障碍、锥体外路障碍、有痛性肌痉挛、抑郁、倦怠感的对症疗法、和用于抑制病情进展的康复治疗。
[0003]1993年报告了脊髓小脑变性症3型的相关基因(responsible gene)与14q24.3
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q32连锁(非专利文献1：Takiyama等，Nature Genetics，1993，4，300
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304)。随后，1994年在新基因ATXN3(或MJD1)中发现CAG重复伸长，并鉴定为相关基因(非专利文献2：Kawaguchi等，Nature Genetics，1994，8，221
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228.)。报告了该CAG重复在正常等位基因中为14至37，与此相对，伸长等位基因为61至84(非专利文献3：Takiyama等，Neurology，1997，49，604
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606)，CAG重复伸长与发病年龄存在负相关(非专利文献2：Kawaguchi等，Nature Genetics，1994，8，221
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228)。认为CAG重复伸长其自身的RNA毒性、或者作为其翻译产物的poly
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谷氨酰胺引起的线粒体障碍、转录异常、钙稳态异常、自噬异常、轴突输送异常等各种病理假说的结果(非专利文献4：M.M.Evers等，Molecular Neurobiology，2014，49，1513
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1531)是，引起小脑purkinje细胞的功能降低、脱落，进而引起运动功能障碍。
[0004]反义寡核苷酸作为用于调节某种基因产物的表达的有效手段相继被用于临床。近年来已清楚，如Spinraza那样，对中枢性的基因性疾病也显示出非常优异的效果(非专利文献5：Aartsma
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Rus，A.Nucleic Acid Ther.2017，27，67)。反义寡核苷酸因此有可能清楚了对于用于调节ATXN3 mRNA的一些治疗性、诊断性、以及研究性应用是有用的。
[0005]迄今为止，进行了开发使用反义寡核苷酸对脊髓小脑变性症3型的根本治疗方法的尝试。DE KIMPE等进行了利用以ATXN3的编码区域中的CAG重复部分为靶的反义寡核苷酸，选择性地使异常等位基因表达降低的尝试(专利文献1：WO2008/018795、及专利文献2：WO2009/099326)。另外，UZCATEGUI等还制备了与脊髓小脑变性症3型患者的一部分含有共同的单核苷酸多态性(G987C)的区域互补的反义寡核苷酸，进行了异常等位基因选择性的表达降低的尝试(专利文献3：WO2013/138353)。VAN ROON
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MOM等报告了与外显子跳读CAG重复存在的外显子10、及9的ATXN3 mRNA互补的反义寡核苷酸(专利文献4：WO2015/053624)。但是，这4件报告例仅验证了针对ATXN3 mRNA的极其有限的区域的反义寡核苷酸的效果，并没有报告在转基因动物模型(脊髓小脑变性症3型动物模型)中的有效性。近年来，对等位基因非选择性地进行了针对ATXN3 mRNA整个区域的反义寡核苷酸的探索，例如报告了等位基
因非选择性的反义寡核苷酸(专利文献5：WO2018/089805、专利文献6：WO2019/217708、及专利文献7：WO2020/172559)，确认了在转基因动物模型(脊髓小脑变性症3型动物模型)中的有效性(非专利文献6：Hayley S.McLoughlin等、Annals of Neurology，2018，84，64
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77)。但是，此时的药效给药量是每1只小鼠700μg，对于临床应用而言不能说保持充分的药用潜力。如上所述，迄今为止正在积极地进行以脊髓小脑变性症3型的根本治疗为目标的反义寡核苷酸的开发，但它们尚不能说具有充分的效果。
[0006]现有技术文献
[0007]专利文献
[0008]专利文献1：WO2008/018795
[0009]专利文献2：WO2009/099326
[0010]专利文献3：WO2013/138353
[0011]专利文献4：WO2015/053624
[0012]专利文献5：WO2018/089805
[0013]专利文献6：WO2019/217708
[0014]专利文献7：WO2020/172559
[0015]非专利文献
[0016]非专利文献1：Takiyama等，Nature Genetics 1993，4，300
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304
[0017]非专利文献2：Kawaguchi等，Nature Genetics 1994，8，221
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228.
[0018]非专利文献3：Takiyama等，Neurology 1997，49，604
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606
[0019]非专利文献4：M.M.Evers等，Molecular Neurobiology，2014，49，1513
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1531
[0020]非专利文献5：Aartsma
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Rus，A.Nucleic Acid Ther.2017，27，67
[0021]非专利文献6：Hayley S.McLoughlin等，Annals of Neurology，2018，84，64
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77

技术实现思路

[0022]专利技术所要解决的课题
[0023]本专利技术的课题在于提供用于抑制ATXN3表达的、和/或用于治疗、预防、延缓或改善ATXN3相关疾病的化合物、方法及药物组合物。
[0024]用于解决课题的手段
[0025]本专利技术者们进行了深入研究，发现了强烈地抑制ATXN3表达的修饰寡核苷酸，从而完成了本专利技术。
[0026]本专利技术的主旨如下。
[0027][1]一种修饰寡核苷酸，其是具有抑制Ataxin 3(ATXN3)表达的活性的修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸的核酸碱基序列为选自下述组中的任一个的核酸碱基序列或该核酸碱基序列中包含的连本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种修饰寡核苷酸，其是具有阻碍Ataxin 3(ATXN3)表达的活性的修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸的核酸碱基序列为选自下述组中的任一个的核酸碱基序列或该核酸碱基序列中包含的连续的17个碱基的核酸碱基序列：1)TCGGGTAAGTAGATTTTC(序列号1的2159～2176的互补序列)(序列表的序列号239)2)GAAGTATCTGTAGGCCTA(序列号1的2513～2530的互补序列)(序列表的序列号240)3)GGACTGTATAGGAGATTA(序列号1的2646～2663的互补序列)(序列表的序列号241)4)GGTTATAGGATGCAGGTA(序列号1的5844～5861的互补序列)(序列表的序列号242)5)AGGTTATAGGATGCAGGT(序列号1的5845～5862的互补序列)(序列表的序列号243)6)GAAGCTAAGTAGGTGACT(序列号1的15115～15132的互补序列)(序列表的序列号244)7)TGAAGCTAAGTAGGTGAC(序列号1的15116～15133的互补序列)(序列表的序列号245)8)CCTAGTCACTTTGATAGA(序列号1的19163～19180的互补序列)(序列表的序列号246)9)GGAACATCTTGAGTAGGT(序列号1的19737～19754的互补序列)(序列表的序列号247)10)GGTGTTCAGGGTAGATGT(序列号1的20835～20852的互补序列)(序列表的序列号248)11)GGATACTCTGCCCTGTTC(序列号1的21482～21499的互补序列)(序列表的序列号249)12)GGTGTCAAACGTGTGGTT(序列号1的22200～22217的互补序列)(序列表的序列号250)13)CCGTGTGCTAGTATTTGT(序列号1的27389～27406的互补序列)(序列表的序列号251)14)TAGTAGAGTTTTGCTTGG(序列号1的31570～31587的互补序列)(序列表的序列号252)15)GATGTAGTAGAGTTTTGC(序列号1的31574～31591的互补序列)(序列表的序列号253)16)TGATGTAGTAGAGTTTTG(序列号1的31575～31592的互补序列)(序列表的序列号254)17)CTGATGTAGTAGAGTTTT(序列号1的31576～31593的互补序列)(序列表的序列号255)19)GCAAGTTGGTTTGTGGTA(序列号1的32008～32025的互补序列)(序列表的序列号256)20)TCTAGGCAATTGTGGTGG(序列号1的32127～32144的互补序列)(序列表的序列号257)21)GTAACTCTGCACTTCCCA(序列号1的36411～36428的互补序列)(序列表的序列号258)22)GTCATCCCTATGTCTTAT(序列号1的36607～36624的互补序列)(序列表的序列号259)23)GTCATATGGTCAGGGTAT(序列号1的40453～40470的互补序列)(序列表的序列号260)24)TGTCATATGGTCAGGGTA(序列号1的40454～40471的互补序列)(序列表的序列号...

【专利技术属性】
技术研发人员：泽本浩昭，肥后拓也，村田俊平，荒木友，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：