一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，苯甲醛，丙二酸和铵盐在溶剂A中混合，加热反应，反应结束后，降温析晶，过滤，得到化合物1，化合物1与硼氢化钠和三氟化硼乙醚在溶剂B中混合然后加热反应，反应完毕后，加入淬灭剂进行淬灭并调节pH，再依次通过调碱，萃取，减压蒸馏和重结晶得到化合物2。本发明专利技术原料廉价，操作简单，产品质量和结晶状态稳定，原料低毒，且适合工业化生产。且适合工业化生产。且适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸达泊西汀片(Dapoxetine Hydrochloride Tablet)，商品名为必利劲(Priligy)，结构上类似于氟西汀并同样具有抗抑郁作用，临床研究用其盐酸盐。在早期临床试验中，达泊西汀作为一种抗抑郁药并没有得到人们的一致认可，但研究者们发现了这种药物的新用途，它可以有效控制年轻男性的早泄症状。达泊西汀先后经过了美国礼来制药公司，PPD制药公司和强生公司分别对其进行了临床试验。最终2005年5月，强生公司在100届全美泌尿协会科学会议期间公布了达泊西汀有关治疗早泄的3期临床试验数据，同时也公布了其药物为治疗早泄药物，其半衰期短，不良反应小，效果显著，2009年在欧洲上市，2013年12月13日在中国上市。
[0003]盐酸达泊西汀的化学名为：(S)
‑
N,N
‑
二甲基
‑3‑
(萘基
‑1‑
氧基)
‑‑1‑
苯基丙
‑1‑
胺盐酸盐。
[0004]结构式：
[0005][0006]已报道的盐酸达泊西汀合成路线主要有如下几种：
[0007]方法1
[0008]礼来公司1992年在J Label Compd Radiopharm中公布的合成路线，以肉桂酸乙酯为原料，与二甲胺反应得到化合物5，然后用四氢铝锂进行还原得到化合物3，再与1
‑
氟萘反应生成达泊西汀游离碱，然后经拆分和成盐得到盐酸达泊西汀。基本路线如下：
[0009][0010]欧洲专利EP0288188(同族专利CN88102018A和US513947A)公开一种达泊西汀的制备方法将本方法，与礼来路线基本一致，仅改变了化合物5的合成方法。以苯甲醛和丙二酸为起始原料，先生成化合物1，然后与甲醛反应得到化合物4，再与乙醇酯化得到化合物5，之后路线与方法1的步骤一致。具体路线如下：
[0011][0012]本路线采用四氢铝锂作为还原剂，钠氢作为催化剂，都是易燃易爆化学品，对生产设备要求较高；拆分剂选用右旋
‑3‑
溴樟脑
‑8‑
磺酸铵盐，价格昂贵，不适宜大规模工业化生产。
[0013]方法2
[0014]美国专利US5135947公开一种盐酸达泊西汀的制备方法，以N
‑
Boc
‑
(R)
‑
苯基甘氨酸为起始原料，具体路线如下：
[0015][0016]本路线采用硼烷做还原剂，价格昂贵，钠氢易燃易爆，氰化钠为剧毒管制试剂，且反应步骤长，不适宜工业化生产。
[0017]方法3
[0018]中国专利CN103664660A公开的一种盐酸达泊西汀的制备方法直接以(s)
‑3‑
氨基
‑3‑
苯基丙酸为起始原料，具体路线如下：
[0019][0020]本路线所有中间体均为油状物，分离提纯困难，难以进行有效的产品质量把控。
[0021]以上路线均会涉及到两个中间体化合物1和化合物2，文献中化合物2基本由化合物1通过还原制备。已报道的还原剂多为四氢铝锂和硼烷，前者易燃易爆，对生产操作要求极高，后者价格昂贵；而用其余还原剂所得化合物2都是油状物，其后续步骤中间体也多为油状物，分离提纯困难，难以进行有效的产品质量把控。
[0022]针对这一现状，需要研究开发一种适合工业化生产的盐酸达泊西汀中间体化合物1和化合物2的制备方法。

技术实现思路

[0023]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种原料廉价，操作简单，产品质量和结晶状态稳定，原料低毒，且适合工业化生产提供一种适合工业化生产的盐酸达泊西汀中间体化合物1和化合物2的制备方法。
[0024]本专利技术采用的技术方案是：
[0025]本专利技术提供了一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，该制备方法为：苯甲醛，丙二酸和铵盐在溶剂A中混合，加热反应，反应结束后，降温析晶，过滤，得到化合物1；
[0026]化合物1为：3
‑
氨基
‑3‑
苯基丙酸
[0027]结构式为：进一步地，所述溶剂A为甲醇，乙醇，异丙醇和乙腈中的一种；优选地，所述溶剂A为乙醇。
[0028]进一步地，所述铵盐为甲酸铵或乙酸铵，优选地，所述铵盐为甲酸铵。
[0029]进一步地，苯甲醛、丙二酸、铵盐和溶剂A的质量比为1：1：1.2
‑
1.8：3.0
‑
8.0。
[0030]进一步地，过滤后烘干得到化合物1，烘干温度为50
‑
55℃。
[0031]进一步地，苯甲醛，丙二酸和铵盐在溶剂A中混合，加热反应，加热温度为50
‑
80℃，保温反应6h。优选地，温度范围为75℃；降温析晶温度为
‑
10
‑
25℃，优选的降温析晶温度为0℃。
[0032]进一步地，化合物1与硼氢化钠和三氟化硼乙醚在溶剂B中混合，在0
‑
40℃下反应，反应完毕后，调节温度至10
‑
20℃，加入淬灭剂进行淬灭，淬灭时间为1h，然后调节pH，搅拌
2h；再依次通过调碱，萃取，减压蒸馏和重结晶得到化合物2。
[0033]进一步地，所述溶剂B为乙醚，甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种。
[0034]优选地，所述溶剂B为四氢呋喃。
[0035]进一步地，化合物1、硼氢化钠和三氟化硼乙醚和溶剂B的质量比为1：0.6
‑
0.8：2.5
‑
3.5：5
‑
10。
[0036]优选地，化合物1、硼氢化钠和三氟化硼乙醚和溶剂B的质量比为1：0.7：3：8。
[0037]进一步地，化合物1先分散于溶剂B中，然后加入硼氢化钠，搅拌降温至0℃，加入三氟化硼乙醚后控制温度至0
‑
40℃，保温1.5小时。
[0038]优选地，加入三氟化硼乙醚后控制温度至0
‑
40℃，优选地为25℃。
[0039]进一步地，所述淬灭剂选自甲醇，盐酸，甲酸和乙酸中的一种，淬灭温度优选地为15℃；淬灭后调节pH至2，搅拌2h；调碱为加入碱液调节pH至13；化合物1和淬灭剂的质量比为1：0.8
‑
1.2，优选地，化合物1和淬灭剂的质量比为1：1.0。优选地，所述淬灭剂为盐酸。
[0040]进一步地，萃取和减压蒸馏为：用乙酸乙酯萃取水相，有机相在35
‑
40℃，0.7
‑
0.9Mpa负压下蒸馏溶剂，形成浓缩液，该浓缩液继续进行重结晶；乙酸乙酯和化合物1的体积比为15：1；
[0041]进一步地，重结晶为使用重结晶溶剂进行重结晶，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，苯甲醛，丙二酸和铵盐在溶剂A中混合，加热反应，反应结束后，降温析晶，过滤，得到化合物1；化合物1为：3
‑
氨基
‑3‑
苯基丙酸结构式为：2.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为甲醇，乙醇，异丙醇和乙腈中的一种；所述铵盐为甲酸铵或乙酸铵；苯甲醛、丙二酸、铵盐和溶剂A的质量比为1：1：1.2
‑
1.8：3
‑
8。3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，过滤后烘干得到化合物1，烘干温度为50
‑
55℃。4.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，苯甲醛，丙二酸和铵盐在溶剂A中混合，加热反应，加热温度为50
‑
80℃；降温析晶温度为
‑
10
‑
25℃。5.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，化合物1与硼氢化钠和三氟化硼乙醚在溶剂B中混合，在0
‑
40℃下反应，反应完毕后，调节温度至10
‑
20℃，加入淬灭剂进行淬灭，淬灭时间为1h，然后调节pH，搅拌2h，再依次通过调碱，萃取，减压蒸馏和重结晶得到化合物2。6.根据权利要求5所述的一种盐酸达泊西汀中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂B为乙醚，甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏楠楠，王旭亮，孟建，刘迎辉，李永伟，王志华，乔康康，高飞，
申请(专利权)人：河北常山凯库得生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：