涂层剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种涂层剂及其制备方法和应用。涂层剂具有通式（I）所示结构，其中，P为聚合物基团，且聚合物基团中的至少一个重复单元包括纤溶功能结构单元。本发明专利技术上述技术方案的涂层剂具有普适性、且可高效结合并富集溶栓药物。。。。

【技术实现步骤摘要】
涂层剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医用功能高分子材料
，特别是涉及一种涂层剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面，两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液流失的关键。当体内的凝血系统和纤溶系统出现异常时，血栓形成后，不能完全进行溶解，就会导致这些血栓堵塞血管，导致血液流通不畅，从而导致心血管疾病的发生。由血栓引起的血管阻塞是极其严重的医学疾病，会导致局部堵塞，从而引起器官缺血，缺氧而衰竭。若没有得到及时治疗，可能会导致截肢或生命危险。
[0003]纤维蛋白溶解是一个复杂过程。凝血反应激活后，纤维蛋白原（Fg）在凝血酶作用下形成纤维蛋白单体，并在凝血因子XIIIa的作用下转化为网络状的纤维蛋白多聚体，对血栓形成过程起到物理支撑的作用。但同时纤维蛋白也是一种自杀型辅助因子，它能通过Fg裂解和聚合过程中暴露出的赖氨酸残基，特异性结合纤溶酶原（Plg）和纤溶酶原激活剂（t
‑
PA），来实现自身的降解。这种依赖于表面的Plg激活是体内纤溶系统的主要机制。
[0004]溶栓药物的作用机制为：溶栓药物属于纤维蛋白溶解酶原（纤溶酶原）激活剂，激活血液中纤溶酶原（Plg），使其转变为纤溶酶，然后再降解纤维蛋白成为纤维蛋白裂解产物(FDP)，从而溶解血栓。但同时非定向的药物输送也会导致“全身溶解状态”而引起出血倾向。
[0005]目前已经建立一系列用于预防和消除血管内血凝块形成的方法或者装置。现有技术中，为了预防植介入医疗器械表面相关性血栓栓塞，通常是采用肝素或者枸橼酸钠封管的方式。但是反复的肝素封管不但增加了患者的医疗费用，而且大量肝素被不断释放到血液中也增加了全身性出血的风险，同时会出现血小板减少症、骨质疏松等一系列严重并发症。此外，抗凝类的药物也只能在一定程度上预防血栓的形成。
[0006]急性血栓产生时，必须在血栓形成的短时间内进行溶栓操作，比如6小时以内。时间越长，一方面血块网络越致密牢固，溶解越困难；另一方面植介入器械原位产生的血栓会发生脱落并随血液流向身体各个部位，极易引起肺栓塞等致命问题。为了解决置管后的血栓问题，临床上常采用将溶栓剂或纤维蛋白溶解剂递送到血凝块并使之溶解的输注导管或者静脉直接给药的方式。溶栓剂中比较常用的是阿替普酶（r
‑
TPA）、尿激酶、替奈普酶及蛇毒纤溶酶这类纤维蛋白溶解药。但是无论是溶栓药物经输注导管注射，还是直接静脉给药，都不可避免的药物全身性流通导致大量出血等问题。
[0007]因此，对于溶栓类导管及其他输注装置的设计仍然存在可提升的空间。

技术实现思路

[0008]基于此，有必要提供一种具有普适性的可高效结合并富集溶栓药物的涂层剂及其制备方法和应用。
[0009]一种涂层剂，具有通式（I）所示结构：；其中，A具有通式（II）或者通式（III）所示结构：；；其中，A1与A2独立选自：单键、烯基、炔基、酰基、酰胺基、羰基、砜基、胺基、酯基、取代或未取代的碳原子数为1~60的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~60的烷氧基、取代或未取代的碳原子数为1~60的硫代烷氧基、取代或未取代的具有5~40个环原子的芳香基团、与取代或未取代的具有5~40个环原子的杂芳香基团中的至少一种；其中，P为聚合物基团，且所述聚合物基团中的至少一个重复单元包括纤溶功能结构单元，所述纤溶功能结构单元包括如下基团：；其中，A3独立选自
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OH或者
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OC(CH3)3、A4独立选自
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NH2、
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NHBoc或者
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NBoc2。
[0010]本专利技术上述技术方案的涂层剂，一方面，二溴马来酰亚胺结构具有与蛋白质结合反应的特性，蛋白质具有从α螺旋结构向β折叠结构转变的特性，赋予了上述涂层剂与基材的粘附特性，有利于提升溶栓性涂层的牢固性，从而对基材具有普适性；另一方面，末端聚合物基团P中含有ε
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赖氨酸结构或者可转化为ε
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赖氨酸的结构，这种ε
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赖氨酸结构中ε
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氨基和羧基均以自由的形式存在，因此能够特异性结合t
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PA，实现溶栓药物的高度富集。当该涂层剂与体内血栓接触，一方面t
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PA可以原位激活血栓环境中的Plg，将其转化成激活形式纤溶酶，来实现纤维蛋白网络的降解。另一方面，由于Plg与ε
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赖氨酸的结合能力比t
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PA更强，因此可以实现部分t
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PA药物的释放，更精准的作用到血栓形成部位，完成血栓的溶解。
[0011]在其中一个实施例中，所述A1或者所述A2具有通式（IV）所示结构：（IV）；其中，n取自1~4中的整数。
[0012]在其中一个实施例中，所述纤溶功能结构单元基于纤溶功能单体得到，所述纤溶
功能单体具有通式（V）所示结构：（V）；其中，R1独立选自氢原子、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷氧基、与取代或未取代的碳原子数为1~10的硫代烷氧基中的至少一种；A3独立选自
‑
OH或者
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OC(CH3)3、A4独立选自
‑
NH2、
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NHBoc或者
‑
NBoc2；和/或所述P具有通式（VI）所示结构：（VI）；其中，n为不等于0的整数；其中，R1独立选自氢原子、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷氧基、与取代或未取代的碳原子数为1~10的硫代烷氧基中的至少一种。
[0013]在其中一个实施例中，所述聚合物结构由纤溶功能单体与其他功能单体共聚得到，所述其他功能单体选自亲水性单体、抗凝单体、温度敏感性单体和两性离子单体中的至少一种。
[0014]在其中一个实施例中，所述亲水性单体选自不饱和羧酸或羧酸盐、不饱和羧酸酯、不饱和酸羟烷基酯、不饱和酸酐、不饱和酰胺和不饱和内酰胺中的至少一种。
[0015]在其中一个实施例中，所述亲水性单体选自（甲基）丙烯酸酯类、（甲基）丙烯酰胺、（甲基）丙烯酸（盐）、苯乙烯磺酸盐、乙烯基吡咯烷酮和二甲基丙烯酰胺中的至少一种；所述温度敏感性单体至少包括N
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异丙基丙烯酰胺；所述两性离子单体选自磷酰胆碱型单体、磷酸甜菜碱型单体、磺酸甜菜碱型单体和羧酸甜菜碱型单体的至少一种；所述抗凝单体选自双键功能化的肝素、类肝素、水蛭素、血小板抑制剂和多肽中的至少一种。
[0016]一种上述任一的涂层剂的制备方法，包括如下步骤：将至少包括纤溶功能单体的单体溶于缓冲液中，得到第一溶液；将含有A基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物溶于有机溶剂中，得到第二溶液；将所述第一溶液与所述第二溶液混合均匀之后通入保护气体除氧，得到混合溶液；向配体水溶液中通入保护气体除氧，之后加入催化剂发生络合反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种涂层剂，其特征在于，具有通式（I）所示结构：；其中，A具有通式（II）或者通式（III）所示结构：；；其中，A1与A2独立选自：单键、烯基、炔基、酰基、酰胺基、羰基、砜基、胺基、酯基、取代或未取代的碳原子数为1~60的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~60的烷氧基、取代或未取代的碳原子数为1~60的硫代烷氧基、取代或未取代的具有5~40个环原子的芳香基团、与取代或未取代的具有5~40个环原子的杂芳香基团中的至少一种；其中，P为聚合物基团，且所述聚合物基团中的至少一个重复单元包括纤溶功能结构单元，所述纤溶功能结构单元包括如下基团：；其中，A3独立选自
‑
OH或者
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OC(CH3)3、A4独立选自
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NH2、
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NHBoc或者
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NBoc2。2.根据权利要求1所述的涂层剂，其特征在于，所述A1或者所述A2具有通式（IV）所示结构：（IV）；其中，n取自1~4中的整数。3.根据权利要求1所述的涂层剂，其特征在于，所述纤溶功能结构单元基于纤溶功能单体得到，所述纤溶功能单体具有通式（V）所示结构：（V）；
其中，R1独立选自氢原子、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷氧基、与取代或未取代的碳原子数为1~10的硫代烷氧基中的至少一种；A3独立选自
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OH或者
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OC(CH3)3、A4独立选自
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NH2、
‑
NHBoc或者
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NBoc2；和/或所述P具有通式（VI）所示结构：（VI）；其中，n为不等于0的整数；其中，R1独立选自氢原子、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷氧基、与取代或未取代的碳原子数为1~10的硫代烷氧基中的至少一种。4.根据权利要求1所述的涂层剂，其特征在于，所述聚合物结构由纤溶功能单体与其他功能单体共聚得到，所述其他功能单体选自亲水性单体、抗凝单体、温度敏感性单体和两性离子单体中的至少一种。5.根据权利要求4所述的涂层剂，其特征在于，所述亲水性单体选自不饱和羧酸或羧酸盐、不饱和羧酸酯、不饱和酸羟烷基酯、不饱和酸酐、不饱和酰胺和不饱和内酰胺中的至少一种。6.根据权利要求4所述的涂层剂，其特征在于，所述亲水性单体选自（甲基）丙烯酸酯类、（甲基）丙烯酰胺、（甲基）丙烯酸（盐）、苯乙烯磺酸盐、乙烯基吡咯烷酮和二甲基丙烯酰胺中的至少一种；所述温度敏感性单体至少包括N
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异丙基丙烯酰胺；所述两性离子单体选自磷酰胆碱型单体、磷酸甜菜碱型单体、磺酸甜菜碱型单体和羧酸甜菜碱型单体的至少一种；所述抗凝单体选自双键功能化的肝素、类肝素、水蛭素、血小板抑制剂和多肽中的至少一种。7.一种权利要求1~6中任一项所述的涂层剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将至少包括纤溶功能单体的单体溶于缓冲溶液中，得到第一溶液；将含有A基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物溶于有机溶剂中，得到第二溶液；将所述第一溶液与所述第二溶液混合均匀之后通入保护气体除氧，得到混合溶液；向配体水溶液中通入保护气体除氧，之后加入催化剂发生络合反应，得到含有络合产物的溶液；以及将所述混合溶液与所述含有络合产物的溶液混合均匀，充分反应之后分离并干燥，得到涂层剂。8.根据权利要求7所述的涂层剂的制备方法，其特征在于，所述含有A基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物具有通式（VII）或者通式（VIII）所示结构：
（VII）；（VIII）；其中，R3与R4独立选自：Br或者Cl；n取自1~4中的整数；和/或所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺与二甲亚砜中的至少一种；和/或所述配体水溶液选自三（2
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二甲氨基乙基）胺溶液、联二吡啶溶液、五甲基二亚乙基三胺溶液与六甲基三乙烯四胺溶液中的一种；和/或所述催化剂选自溴化亚铜与氯化亚铜中的至少一种；和/或所述配体水溶液中的配体与所述催化剂的摩尔比为（1~2）：1；和/或将所述混合溶液与所述含有络合产物的溶液混合均匀，充分...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵婷婷，黄佳磊，李丹，唐增超，
申请(专利权)人：江苏百赛飞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：