一类螺环吲哚生物碱及其药物组合物与其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了8个具有6/5/5/6/5/5螺环系统新颖骨架的吲哚生物碱1

【技术实现步骤摘要】
一类螺环吲哚生物碱及其药物组合物与其制备方法和应用

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[0001]本专利技术属于药物
，具体的涉及一类新颖骨架的吲哚生物碱1
‑
8及其类似物，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备K
V
1.5型钾离子通道抑制剂药物中、在制备治疗或预防心房颤动、心律失常、高血压、帕金森病、肿瘤、癫痫等心血管、中枢或外周神经性疾病药物中的应用。

技术介绍
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[0002]心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，年龄越大发病率越高，在所有老年脑卒中患者中超过20％，是心源性脑卒中的主要病因，一直困扰着患者和心脑血管医生。心房颤动发生发展的一个重要机制是心房电重构，以心房有效不应期(ERP)及动作电位时程(APD)显著缩短为特征，伴房间传导延长。心房选择性药物是治疗心房颤动的理想药物。
[0003]K
v
1.5钾离子通道，是电压门控钾离子通道的一个亚型，在心房颤动电重构中发挥关键作用。与K
v
1.5密切关联的主要辅助亚基是K
v
β亚基，如K
v
β1.2、K
v
β1.3、K
v
β2.1等。K
v
β亚基通过其保守区的C末端与K
v
1.5α亚单位保守区的N末端相互作用而连接在一起，进而改变延迟整流钾通道的功能，导致I
Kur
较早激活，而失活速度变慢。
[0004]目前，常用的心房颤动治疗药物有Ⅰ类抗心律失常药，如普罗帕酮、氟卡尼和Ⅲ类抗心律失常药，如胺碘酮。这些药物在延长APD和心房复极的同时也会影响心室的兴奋和复极。研究发现，K
v
1.5通道蛋白在人类心房肌细胞特异性表达，它是心房肌细胞超速延迟整流钾电流(ultra
‑
rapid delayed rectifier potassium current，I
Kur
)的分子基础，此电流参与APD复极化过程，而未发现在心室肌复极过程发挥作用。K
v
1.5通道蛋白的特异性表达使其成为研究新心房颤动治疗药物的热点。心房颤动发生时，K
v
1.5通道蛋白表达明显代偿性下调，因此抑制K
v
1.5通道能使ERP和ADP有效延长，从而缓解和治疗心房颤动，其抑制剂可作为一种备选的治疗心房颤动的新型药物。
[0005]迄今，现有技术中未见有本专利技术的具有6/5/5/6/5/5螺环系统新颖骨架的吲哚生物碱1
‑
8的报道，也没有其药理作用的报道。

技术实现思路
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[0006]本专利技术的目的在于：提供8个具有6/5/5/6/5/5螺环系统新颖骨架的吲哚生物碱1
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8，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备K
V
1.5型钙离子通道抑制剂药物中、在制备治疗或预防心房颤动、心律失常、高血压、帕金森病、肿瘤、癫痫等心血管，中枢或外周神经性疾病药物中的应用。
[0007]本专利技术的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：
[0008]下述结构式所示的6/5/5/6/5/5骨架的吲哚生物碱1
‑
8及其药用盐，
[0009]如上所述化合物1
‑
8的药用盐，是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为柠檬酸、马来酸、富马酸，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸。
[0010]螺环吲哚生物碱是一类以色氨酸和裂环马钱素为生源前体的一大类活性天然产物，具有相同生源的途径且变化多样的天然生物碱。本专利技术对茜草科钩藤属植物钩藤中的螺环吲哚生物碱类成分进行系统的研究，利用多种分离纯化手段，包括正相硅胶柱层析，反相中压或者高压液相色谱等方法，从中获得了四个具有6/5/5/6/5/5环系的螺环吲哚生物碱。并通过2
‑
3步反应将化合物1
‑
4及其异构体5
‑
8合成了出来，解决了其来源的问题。对分离得到的生物碱进行了离子通道抑制活性筛选，发现化合物3对钾离子通道K
v
1.5具有很好的抑制活性，而且具有非常好的选择性，为新的植物来源的钾离子通道抑制化合物，可用于制备K
v
1.5型钾离子通道抑制剂。
[0011]本专利技术另外还提供了所述的吲哚生物碱类化合物及其类似物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防心房颤动、心律失常、高血压、帕金森病、肿瘤、癫痫等心血管、中枢或外周神经性疾病药物中的应用，以及在制备钾离子通道K
v
1.5抑制剂中的应用。
[0012]本专利技术提供了如下结构式所示的6/5/5/6/5/5骨架的吲哚生物碱3在制备治疗或预防心房颤动、心律失常、高血压、帕金森病、阿尔茨海默病、肿瘤、癫痫的药物中的应用，以及，在制备钾离子通道K
v
1.5抑制剂中的应用，
[0013][0014]本专利技术提供了所述的吲哚生物碱类化合物的方法，取干燥钩藤带钩部位，粉碎后用50％工业乙醇/水回流提取三次，合并提取液，减压浓缩得到总提取物。将总提取物用pH＝1的硫酸溶液混悬，再用乙酸乙酯萃取三次，除掉大部分非碱成分。萃取后剩下的酸水溶液用10％NaOH溶液调节pH为9
‑
10，然后用氯仿充分萃取三次，得到总生物碱浸膏100g。将总生物碱浸膏用硅拌样，石油醚︰乙酸乙酯︰二乙胺＝800︰200︰1上硅胶柱层析，得到异钩藤碱+异柯诺辛因碱部位和钩藤碱+柯诺辛因碱部位。将异钩藤碱+异柯诺辛因碱部位用石油醚︰乙酸乙酯︰二乙胺＝1000︰50︰25纯化得到仅含异钩藤碱+异柯诺辛因碱两个化合物的粗纯品A。钩藤碱+柯诺辛因碱部位用甲醇重结晶得到仅含钩藤碱+柯诺辛因碱两个化合物的粗
纯品B。上述粗纯品A或B使用HPLC以60％甲醇
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水洗脱分离得到纯的柯诺辛因碱和纯的异柯诺辛因碱。取30毫克纯的柯诺辛因碱或者异柯诺辛因碱，置于烘箱干燥过的密封管中，加入35毫克碘化钠，23微升三甲基碘硅烷，2毫升无水乙腈，室温搅拌2个小时，使用TLC检测反应完全，然后用饱和碳酸氢钠淬火反应，用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到油状混合物C。将上述油状混合物C使用3毫升无水乙腈转移到烘箱干燥的密封管中，立即加入21毫克碳酸氢钠，16毫克氮
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乙基羟胺盐酸盐，在80度的条件下搅拌三个小时后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液浓缩后使用HPLC分离得到化合物3，4，7，8。使用3毫升二甲基亚砜将前述油状混合物C转移至封管中，然后加入300微升水和9毫克氯化锂，在150度的条件下加热2个小时。冷却后，在真空下蒸发反应混合物直到干燥。随后，使用3毫升无水乙腈将样品转移到烘箱干燥的密封管中，立即加入21毫克碳酸氢钠，16毫克氮
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下述结构式所示的6/5/5/6/5/5骨架的吲哚生物碱1
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8或其药用盐，2.根据权利要求1所述的6/5/5/6/5/5骨架的吲哚生物碱1
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8或其药用盐，其特征在于所述的药用盐是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为柠檬酸、马来酸、富马酸，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸。3.权利要求1所述的6/5/5/6/5/5骨架的吲哚生物碱1
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8或其药用盐在制备治疗或预防心房颤动、心律失常、高血压、帕金森病、阿尔茨海默病、肿瘤、癫痫的药物中的应用。4.权利要求1所述的6/5/5/6/5/5骨架的吲哚生物碱1
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8或其药用盐在制备钾离子通道K
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1.5抑制剂中的应用。5.如下结构式所示的6/5/5/6/5/5骨架的吲哚生物碱3在制备治疗或预防心房颤动、心律失常、高血压、帕金森病、阿尔茨海默病、肿瘤、癫痫的药物中的应用，以及，在制备钾离子通道K
v
1.5抑制剂中的应用，6.权利要求1所述的6/5/5/6/5/5骨架的吲哚生物碱1
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8的制备方法，取干燥钩藤带钩部位，粉碎后用50％工业乙醇/水回流提取三次，合并提取液，减压浓缩得到总提取物，将总提取物用pH＝1的硫酸溶液混悬，再用乙酸乙酯萃取三次，除掉大部分非碱成分，萃取后剩下的酸水溶液用10％NaOH溶液调节pH为9
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10，然后用氯仿充分萃取三次，得到总生物碱浸膏，将总生物碱浸膏用硅拌样，石油醚︰乙酸乙酯︰二乙胺＝800︰200︰1上硅胶柱层析，得到异钩藤碱+异柯诺辛因碱部位和钩藤碱+柯诺辛因碱部位；将异钩藤碱+异柯诺辛因碱部位用石油醚︰乙酸乙酯︰二乙胺＝1000︰50︰25纯化得到仅含异钩藤碱+异柯诺辛因碱两个化合物的粗纯品A；钩藤碱+柯诺辛因碱部位用甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵勤实，周浩锋，李文艳，彭丽艳，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：