一种贝伐珠单抗多模态分子探针的制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种贝伐珠单抗多模态分子探针、其制备方法和应用。所述多模态分子探针，可特异性靶向过表达VEGF

【技术实现步骤摘要】
一种贝伐珠单抗多模态分子探针的制备方法和应用


[0001]本专利技术属于分子探针
，具体涉及一种贝伐珠单抗多模态分子探针、其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]目前，在临床上对肿瘤进行精准的定位定量治疗仍是个难题。不断提高肿瘤的诊断与监测水平，对提高肿瘤患者的疗效，改善预后和生存质量具有重要意义。
[0003]分子影像技术是随着医学影像技术和分子生物学、材料科学、化学、生物工程学等的发展和融合形成的新的研究领域，是应用影像学手段研究人体的内在运作情况，在活体组织、细胞及分子水平使体内复杂的生化过程可视化，从而对其生物学行为进行定性和定量研究，为疾病诊断、药物设计、治疗评估、监测功能分子在体活动规律等提供了新技术。分子影像主要成像方法包括5类：
①
光学成像：包括生物发光成像、荧光成像(fluorescence imaging，FI)、光声成像(photoacoustic imaging，PAI)和光学层析成像；
②
放射性核素成像：包括单光子发射型计算机断层成像(SPECT)和正电子发射型计算机断层显像(PET)；
③
CT；
④
MRI；
⑤
超声(US)。单一的显像方法往往存在局限性，难以同时满足对灵敏度、特异性、靶向性等的要求。
[0004]放射性核素成像主要包括正电子发射型计算机断层显像(Positron emission computed tomography，PET)和单光子发射计算机断层成像术(Single
‑
Photon emission computed tomography，SPECT)，具有敏感性高、可进行定量分析、联合治疗、不受深度限制，可全身成像，能在分子水平评估活体内生化改变等优势。尽管大量的临床和临床前研究证实了使用放射性核素分子成像在探测肿瘤、预测治疗反应等的可行性，但较低的空间分辨率，缺乏解剖结构信息使其需要结合CT、MRI等其它成像手段以在临床应用中发挥更大的作用。放射安全性和需要产生放射性核素的加速器也限制了放射性核素成像使用。光学成像主要包括生物发光(Bioluminescence imaging，BLI)和荧光成像(Fluorescence imaging，FI)两种技术。前者利用荧光素酶基因(如FLUC，RLUC，GLUC)标记细胞或DNA，其表达产物与萤火虫素类底物反应产生荧光。后者包括多种荧光蛋白基因(如GFP，RFP，YFP等)、有机荧光染料、荧光上转换纳米粒子、量子点等的应用。通过光学分子成像技术，可以直接检测活体内代谢动态过程、探测蛋白质及蛋白酶的活动、基因行为等，在活体肿瘤的发生发展及转移及特定分子及基因表达的监测中具有重要价值。但荧光分子的不稳定性及潜在的毒性、光在体内散射及探测深度表浅等限制了光学成像在体内的应用。
[0005]多模态分子影像技术在体内同时导入具有多种显像功能的分子探针，然后通过多种成像技术的检测，获取病变部位的多种信息。它融合了不同影像技术的优势，能够无创、在体、实时、精细、特异性地显示体内复杂的生化过程，提供更加全面和精确的信息。多模态分子影像技术在肿瘤的早期诊断、个性化检测、特定细胞群及功能分子的监测、基因及靶向药物跟踪、预后判断、疗效评价等方面具有广阔的应用前景。近年来，由于大量联合光学成像的多模态分子探针被开发出来，因此光学和其它影像学技术融合的双模态及更多模态的
成像方式得到了迅速发展。目前已经成功开发了多种基于或BLI和CT、MRI、PET等传统影像融合的多模态成像系统。临床前研究证明，FI与PET或CT的多模态融合影像对肿瘤定位和定量化研究具有重要价值。目前，基于荧光和放射性核素多模态成像探针的开发仍处于起步阶段，无产品进入临床研究阶段。此类产品的开发需要解决诸如安全性、靶向性、灵敏度、特异性以及从实验室研究到临床转化的可行性问题。
[0006]《贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展》(药学进展，2015年第39卷第7期第525
‑
532页)中提到，肿瘤血管系统的形成和生长依赖于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体，可特异性靶向结合VEGFA，抑制其与VEGF受体
‑
2(VEGFR
‑
2)结合，从而抑制VEGF的生物学作用，达到抑制肿瘤血管生成、生长以及转移的效果。
[0007]基于以上，本专利技术构建一种基于贝伐珠单抗的多模态分子探针，对多种肿瘤具有靶向性，可在放射性核素和/或光学两种模态进行活体成像。

技术实现思路

[0008]为了克服上述单一显像方法存在的局限性，满足对安全性、灵敏度、特异性和靶向性的要求，本专利技术旨在以精准诊断为导向，利用贝伐珠单抗的靶向特性，设计并合成一种能够在活体原位靶向成像的贝伐珠单抗多模态分子探针。
[0009]本专利技术的一个目的在于提供所述分子探针的制备方法。
[0010]本专利技术的另一个目的在于提供一种分子探针组合物。
[0011]本专利技术的另一个目的在于提供多模态分子探针在制备肿瘤诊断试剂中的应用。
[0012]一方面，本专利技术提供了一种贝伐珠单抗多模态探针，具有如下结构：
[0013][0014]其中B为贝伐珠单抗；
[0015]T选自如下结构：
[0016][0017]n为1
‑
8中的一个整数；
[0018]L1、L2和L3分别各自独立的选自包含如下基团的组：
[0019]直链或支链C1‑
C
20
饱和或不饱和烷基、C1‑
C
20
饱和或不饱和环烷基、直链或支链C1‑
C
20
饱和或不饱和烷氧基、直链或支链C1‑
C
20
饱和或不饱和酰胺基、直链或支链C1‑
C
20
饱和或不饱和羰基、直链或支链C1‑
C
20
饱和或不饱和羧基、直链或支链C1‑
C
20
烯基、直链或支链C1‑
C
20
炔基、氧基、硫基、双硫基、亚胺基、氨基酸残基；
[0020]其中R1、R2分别各自独立的选自金属离子络合基团、荧光基团或PEG基团。
[0021]优选地，L1、L2和L3分别各自独立的选自包含如下基团的组：
[0022]‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NH2‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种贝伐珠单抗多模态分子探针，其特征在于，结构式为：其中B为贝伐珠单抗；T选自如下结构：n为1
‑
8中的一个整数；L1、L2和L3分别各自独立的选自包含如下基团的组：直链或支链C1‑
C
20
饱和或不饱和烷基、C1‑
C
20
饱和或不饱和环烷基、直链或支链C1‑
C
20
饱和或不饱和烷氧基、直链或支链C1‑
C
20
饱和或不饱和酰胺基、直链或支链C1‑
C
20
饱和或不饱和羰基、直链或支链C1‑
C
20
饱和或不饱和羧基、直链或支链C1‑
C
20
烯基、直链或支链C1‑
C
20
炔基、氧基、硫基、双硫基、亚胺基、氨基酸残基；R1、R2分别各自独立的选自金属离子络合基团、荧光基团或PEG基团。2.根据权利要求1所述的贝伐珠单抗多模态分子探针，其特征在于，所述金属离子络合基团选自如下结构：
其中，
●
代表放射性核素，选自
68
Ga、
64
Cu、
89
Zr、
177
Lu或
99m
Tc；所述荧光基团选自如下结构：3.根据权利要求1所述的贝伐珠单抗多模态分子探针，其特征在于，所述PEG基团的结构如下：R3为
‑
H或
‑
CH3，m为1
‑
100中的一个整数。4.根据权利要求1所述的贝伐珠单抗多模态分子探针，其特征在于，L1、L2和L3还具有如下单元中的一种或几种：
其中R4选自氢基、取代或未取代的C1‑
C
20
饱和...

【专利技术属性】
技术研发人员：张茜，侯征，王璐瑶，胡荣军，
申请(专利权)人：广东精观生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：