阿格列汀甲醚杂质的合成方法技术

本发明专利技术提供了阿格列汀甲醚杂质(2

【技术实现步骤摘要】
阿格列汀甲醚杂质的合成方法


[0001]本专利技术涉及阿格列汀新杂质2
‑
((6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
2,4
‑
二羰基
‑
3,4
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)苄腈(简称阿格列汀甲醚杂质)的合成方法，属于药物合成


技术介绍

[0002]苯甲酸阿格列汀是日本武田研发的DPP抑制剂。2010年4月，经日本厚生省批准上市。2013年1月美国FDA批准阿格列汀上市。2013年7月CFDA批准进口阿格列汀上市。阿格列汀能维持体内胰高血糖素样肽和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的水平，促进胰岛素的分泌，从而达到降糖的疗效。
[0003]由于阿格列汀有非常好的降糖疗效，以及副作用小等特点，所以国内很多药厂都相继进行仿制药的研发工作。在进行仿制药研发时，就需要对其杂质谱进行研究。
[0004]苯甲酸阿格列汀的合成工艺大都是从6
‑
氯
‑3‑
甲基脲嘧啶出发，首先与2
‑
氰基溴苄进行缩合反应得到2
‑
((6
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氯
‑3‑
甲基
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2,4
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二羰基
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3,4
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二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)苄腈，在后续反应操作中，此中间体残留时会与体系中的甲醇进行反应，得到目标杂质2
‑
((6
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甲氧基
‑3‑
甲基
‑
2,4
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二羰基
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3,4
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二氢吡啶
‑
1(2H)
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基)甲基)苄腈，为了进一步完善阿格列汀的杂质谱，我们对此甲醚杂质进行定向合成，然后我们对其进行分离，定性。本专利技术就是提供了阿格列汀新杂质
‑2‑
((6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
2,4
‑
二羰基
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3,4
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二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)苄腈的合成方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了阿格列汀甲醚杂质的合成方法：将金属钠溶解在无水甲醇中，加入2
‑
((6
‑
氯
‑3‑
甲基
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2,4
‑
二羰基
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3,4
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)苄腈，搅拌反应，将反应液倒入冰水中，加入萃取溶剂萃取，收集有机相，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得阿格列汀甲醚杂质。
[0006]所述的阿格列汀甲醚杂质的合成方法，其中：
[0007]金属钠用量为1～2eq.，
[0008]甲醇用量为20～60ml/g，
[0009]反应温度为20～60℃，
[0010]反应时间1～3h。
[0011]所述的阿格列汀甲醚杂质的合成方法，其中：
[0012]金属钠用量为1.5eq.，
[0013]甲醇用量为40ml/g，
[0014]反应温度为40℃，
[0015]反应时间2h。
[0016]所述的萃取溶剂为四氢呋喃，乙腈，丙酮中的一种；
[0017]所述的萃取溶剂为乙腈。
[0018]所述的阿格列汀甲醚杂质的合成方法，其中：
[0019]萃取溶剂用量为100～200ml/g；
[0020]所述的阿格列汀甲醚杂质的合成方法，其中：
[0021]萃取溶剂用量为150ml/g。
[0022]本专利技术的反应式通过如下技术方案来实现上述目的：
[0023]附图说明
[0024]附图1为：核磁氢谱谱图；
[0025]附图2为：核磁碳谱谱图；
[0026]附图3为：高分辨质谱谱图；
[0027]附图4为：HPLC谱图。
具体实施方式
[0028]以下的实施例仅用于进一步描述本专利技术，而非限制本专利技术。
[0029]实施例1
[0030]将剪切好的0.46g钠丝(0.02mol)加入至110ml无水甲醇中，搅拌至钠完全溶解，加入2
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((6
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氯
‑3‑
甲基
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2,4
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二羰基
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3,4
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二氢吡啶
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1(2H)
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基)甲基)苄腈5.5g(0.02mol)，在20℃保温反应1h。将反应液倒入200ml冰水中，加入550ml四氢呋喃萃取，分出有机相，加200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用10g无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压浓缩，得2.76g阿格列汀甲醚杂质。
[0031]实施例2
[0032]将剪切好的0.69g钠丝(0.03mol)加入至220ml无水甲醇中，搅拌至钠完全溶解，加入2
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((6
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氯
‑3‑
甲基
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2,4
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二羰基
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3,4
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二氢吡啶
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1(2H)
‑
基)甲基)苄腈5.5g(0.02mol)，升温至40℃，保温反应2h。将反应液倒入300ml冰水中，加入825ml乙腈萃取，分出有机相，加300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用10g无水硫酸钠干燥1h，过滤，减压浓缩，得4.88g阿格列汀甲醚杂质，HPLC检测96.8％。结构确证谱图见附图1～4。以下为具体解析数据：
[0033](1)核磁共振谱
[0034]仪器：BrukerAVACNE III 600MHz核磁共振波谱仪
[0035]溶剂：CDCL3[0036]内标：δ
TMS
0.0ppm
[0037]MPI20104
‑
a
‑1‑
3的1HNMR谱图、
13
C NMR谱图分别见附图1、附图2。
[0038]测定数据见表1
‑
1：
[0039][0040]表1
‑
1 MPI20104
‑
a
‑1‑
3在CDCL3中的1H NMR和
13
C NMR数据
[0041][0042](2)质谱(MS)
[0043]仪器：Waters，液相：AcquityArc；质谱：Acquity QDa
[0044]溶剂：甲醇
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.阿格列汀甲醚杂质的合成方法，其特征是：将金属钠溶解在无水甲醇中，加入2
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((6
‑
氯
‑3‑
甲基
‑
2,4
‑
二羰基
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3,4
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二氢吡啶
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1(2H)
‑
基)甲基)苄腈，搅拌反应，将反应液倒入冰水中，加入萃取溶剂萃取，收集有机相，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得阿格列汀甲醚杂质。2.根据权利要求1所述的阿格列汀甲醚杂质的合成方法，其特征是：金属钠用量为1～2eq....

【专利技术属性】
技术研发人员：张富强，常森，张颖，易晓清，曹丽丽，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：