一种苯唑西林酸胺盐及相关晶型制造技术

本发明专利技术提供了一种稳定性良好的苯唑西林酸胺盐，基于该胺盐，本发明专利技术还提供了相关晶型及其制备方法，同时还提供了通过该苯唑西林酸胺盐制备苯唑西林钠的方法。胺盐制备苯唑西林钠的方法。胺盐制备苯唑西林钠的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种苯唑西林酸胺盐及相关晶型


[0001]本专利技术涉及药物中间体、药物制备领域。

技术介绍

[0002]苯唑西林钠，青霉素类抗生素，口服和肌内注射用于轻度感染，静脉注射或静脉滴注用于严重感染。主要用于抗葡萄球菌，具有耐金葡球菌β
‑
内酰胺酶的能力。本品钠盐为白色结晶性粉末，无臭或微臭，味苦。可溶于水、乙醇，不溶于乙醚、丙酮，微溶于氯仿。
[0003]现目前对苯唑西林钠的制备过程中，多是采用苯唑西林酸与碱反应后生成苯唑西林钠的路径。苯唑西林酸的使用使得该路径方法存在如下主要问题：其一，苯唑西林酸稳定性不佳，容易导致后续产生大量的杂质，降低产率，后期纯化成本高。
[0004]由于苯唑西林酸的不稳定性，也导致该原料不便于贮存，市场上无法大量获取该原料，制造苯唑西林钠时仍然需要先进行制备出苯唑西林酸，导致终产品的生产工艺被迫延长。即便有原料出售，由于其不稳定性和腐蚀性，也会导致储存和运输成本过高，不利于降低终产品成本。

技术实现思路

[0005]基于上述问题，本专利技术拟提供一类稳定性良好的苯唑西林盐，同时还提供了通过该苯唑西林胺盐制备苯唑西林钠的方法。基于该胺盐的稳定性，为苯唑西林钠的制备提供更多便利。
[0006]具体地，本专利技术提供了一种苯唑西林盐，以期通过成盐来提升中间体的稳定性，实验发现，唑西林酸的二丙胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二异丙胺盐、NN
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二异丙基乙胺盐具备一定的稳定性，其中尤其以二异丙胺盐稳定性最佳，主要杂质增量不明显，主成分保留率极高。
[0007]基于稳定性研究，本专利技术最终提供了一种苯唑西林铵盐，更进一步提供了二异丙胺盐，该盐可以固体形式稳定存在，将其作为苯唑西林钠的中间体，不仅可以改善苯唑西林酸不稳定而带来的杂质问题，同时，该中间体便于贮存和运输，更是提升了终产品苯唑西林钠的生产效率，降低了成本。
[0008]本专利技术还发现，苯唑西林二异丙胺盐可以晶型形式存在，本专利技术制备得到的其中一种晶型，采用CuKα射线，其X射线粉末衍射图谱中，至少在如下2θ角度有衍射峰：4.998、10.778、12.298、16.923、17.799、18.181、21.241、21.540、 22.060、23.980、25.720、26.839、30.298。
[0009]进一步地，其X射线粉末衍射图谱中，还在如下2θ角度有衍射峰：10.322、 11.541、13.601、14.119、15.263、20.459、20.919、22.800、24.140、27.120。
[0010]进一步地，所述晶型的TGA测定中，130℃开始分解；DSC测定中，在133.78℃和156.16℃处有吸热峰。
[0011]除了上述盐和晶型的稳定性优势以外，使用上述苯唑西林二异丙胺盐或晶型，还
可以避免传统操作中苯唑西林酸对无菌管道、设备的腐蚀，从而提高生产安全性，避免生产过程中对耐腐蚀设备的特殊需求，提高生产便利性，降低生产成本。
[0012]除了上述几种铵盐外，还制备得到了苯唑西林赖氨酸或氨丁三醇盐，但发现它们不适合制备苯唑西林钠，主要原因包括：1)赖氨酸、氨丁三醇价格昂贵，且均为固体，回收困难；2)赖氨酸、氨丁三醇在结晶体系中溶解度较低，残留不易清除，对苯唑西林钠的质量影响很大；3)由于赖氨酸、氨丁三醇在结晶体系中溶解度低，易析出，导致苯唑西林钠析晶过快，有关物质和溶残不合格。
[0013]本专利技术中还提供了上述苯唑西林二异丙胺盐或晶型的制备方法，它包括如下内容：
[0014]苯唑西林酸、二异丙胺、有机溶剂A，有机相温度0～50℃反应，结晶，取固形物即得。
[0015]反应温度也可以是在0
‑
10℃，10
‑
20℃，20
‑
30℃，30
‑
40℃，40
‑
50℃等等。
[0016]其中，所述有机溶剂A选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷。
[0017]结晶的方法可以使用有机合成中的常规方式，例如冷却、加入抗溶剂等等。
[0018]本专利技术在成盐反应后，可以加入或不加入抗溶剂。本专利技术所述抗溶剂，也称不良溶剂，即对目标化合物溶解性不佳的溶剂，若使用该溶剂，可以加快目标化合物固化或结晶。
[0019]本专利技术中所使用的抗溶剂可以选自环己烷、正庚烷、甲叔醚、异丙醚。
[0020]本专利技术中所述苯唑西林酸可以采用现有技术制备得到。
[0021]本专利技术中对于苯唑西林酸的制备，采用如下内容：
[0022](1)3
‑
苯基
‑5‑
甲基异恶唑
‑4‑
酰氯、6
‑
APA、弱碱、有机溶剂B，反应温度0
‑
50℃，优选20～30℃；
[0023](2)反应液、乙酸乙酯，在酸性条件下分层，取有机相即为含有苯唑西林酸的溶液。
[0024]本专利技术还提供了一种苯唑西林钠的制备方法，先制备并分离得到本专利技术提供的铵盐固形物或者晶型，再制备苯唑西林钠。该方法是利用了苯唑西林胺盐或其晶型这一中间体的良好稳定性，使用该方法，可以将铵盐中间体的制备与终产物的制备工艺分开进行，不仅有利于对中间过程进行质量把控，同时也有利于终产品生产效率的提升。
[0025]使用本专利技术中间体，优势包括但不限于：
[0026]1、稳定性良好，有利于降低终产物有关物质含量，便于贮存运输，可以大幅提升终产物生产效率，降低成本。
[0027]2、结晶工艺可控，缓慢析晶，有利于有关物质、溶残、粒径等的控制，传统工艺由苯唑西林酸有机提取液制备，快速析晶，不利于质量控制。
[0028]3、无菌过滤时胺盐溶液为碱性体系，对无菌设备腐蚀性小，传统工艺无菌过滤料液为强酸性有机提取液，对无菌设备腐蚀风险高。
[0029]4、溶残明显低于传统工艺制备获得的苯唑西林钠。
附图说明
[0030][0031]图1本专利技术苯唑西林酸二异丙胺盐XRD谱图
[0032]图2热重分析和差热分析图谱
具体实施方式
[0033]实施例1苯唑西林酸的制备
[0034]500mL三口瓶中，将11.27g 3
‑
苯基
‑5‑
甲基异恶唑
‑4‑
酰氯溶于50mL丙酮的溶液，加入10g 6
‑
APA溶于50mL2％NaHCO3溶液和50mL丙酮中溶液，室温搅拌 30min，加入100mL乙酸乙酯，用0.1M aqHCl调pH值至2
‑
3，分层，有机相经水洗、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，即得含有苯唑西林酸的有机相。
[0035]实施例2苯唑西林酸的制备
[0036]500mL三口瓶中加入11.27g 3
‑
苯基
‑5‑
甲基异恶唑
‑4‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯唑西林酸胺盐，其特征在于：所述胺盐为下列其中之一：苯唑西林酸二异丙胺盐、苯唑西林酸二丙胺盐、苯唑西林酸二乙胺盐、苯唑西林酸三乙胺盐、苯唑西林酸N，N
‑
二异丙基乙胺盐，优选为苯唑西林酸二异丙胺盐。2.一种苯唑西林二异丙胺盐晶型，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱中，至少在如下2θ角度有衍射峰：4.998、10.778、12.298、16.923、17.799、18.181、21.241、21.540、22.060、23.980、25.720、26.839、30.298。3.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱中，还在如下2θ角度有衍射峰：10.322、11.541、13.601、14.119、15.263、20.459、20.919、22.800、24.140、27.120。4.根据权利要求2或3所述的晶型，其特征在于：所述X射线粉末衍射图谱如图1所示。5.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于：所述晶型的TGA测定中，130℃开始分解；DSC测定中，在133.78℃和156.16℃处有吸热峰。6.权利要求2
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，南文汇，苟成，周建军，陶丽圳，张善军，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：