一种带显影剂的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种带显影剂的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用，属于医疗器械技术领域。所述带显影剂的聚乙烯醇栓塞微球制备方法包括：(1)制备带显影元素的交联剂：首先将二乙基三胺五乙酸二酸酐与甲基丙烯酸2

【技术实现步骤摘要】
一种带显影剂的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医疗器械
，具体涉及一种可以同时显影和装载药物的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法。

技术介绍

[0002]栓塞微球是一种在医疗领域中经常使用的诊疗器械，例如，其常用于介入栓塞治疗以进行止血或者肿瘤治疗。在肿瘤的介入栓塞治疗中，常借助高清晰度的医学影像仪器引导，利用导管经血管将微球引入肿瘤部位，阻断其供血，使得肿瘤细胞缺乏营养从而萎缩死亡，同时装载化疗药物，杀伤肿瘤细胞，以此达到治疗肿瘤的效果。
[0003]在手术过程中，需要观测微球导入情况，对是否达到治疗终点进行判断。目前临床上应用的栓塞微球不能在X射线、CT或MRI下显影，其使用的方式是在手术前将微球与显影剂混合后再导入肿瘤部位，利用液体显影剂间接显示栓塞情况。由于显影剂和栓塞材料的分离，该方法会造成显影不准确的情况，导致治疗结果的误判；另外，手术结束后，无法看到栓塞微球的分布情况，导致无法准确判断栓塞及治疗效果。栓塞微球无法可视化影响了栓塞的精准性和术后的跟踪与评价，因此研发可视化微球成为当前介入治疗领域的热点之一。
[0004]专利文献CN 103861157 A公开了一种基于海藻酸钆的MRI显影栓塞微球，以海藻酸钠为原料，通过静电液滴发生器形成胶珠，在此基础上引入镧系金属离子如Gd
3+
作为显影基团，用于MRI成像。然而，该栓塞微球受到海藻酸盐凝胶性质的限制，其降解较快，容易释放有毒的钆，因此难以用于肿瘤的栓塞治疗。
[0005]聚乙烯醇栓塞微球是以聚乙烯醇(PVA)为主要栓塞材料的微球，在临床上一般用于长期性栓塞治疗。专利文献CN 102139128 A公开了一种可显影聚乙烯醇微球栓塞剂，其制备方法为：在不停搅拌情况下，将聚乙烯醇与显影剂的混合物加入适当的膨胀剂溶液，充分溶解，调节溶液为酸性，加热至40℃，酯化数小时，将该溶液加入在适宜的介质中，用醛类化合物交联固化，洗去介质和交联剂，冷冻干燥形成微球。但该方法使用醛类做交联剂，对人体毒性较大，同时物理包埋的造影剂容易释出，导致造影性能不稳定。
[0006]针对上述问题，开发一种避免使用传统醛类交联剂的制备方法去合成可以同时显影和装载阳离子药物的聚乙烯醇栓塞微球是本领域技术人员需要解决的问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种制备可以同时显影和装载阳离子药物的聚乙烯醇栓塞微球的方法，制备工艺简单，避免现有技术中先制作微球再进行显影剂吸附或改性的工艺所存在的工序复杂、显影剂易释出以及醛类交联剂存在的毒性较大等问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种带显影剂的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)制备带显影元素的交联剂：将二乙基三胺五乙酸二酸酐(DTPAA)与甲基丙烯酸
2
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氨基乙基酯混合发生酰胺化反应生成接有两个甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯的DTPA，再与钆盐发生螯合反应，生成接有甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯的钆喷替酸葡甲胺，即为交联剂；
[0011](2)制备微球：将步骤(1)制备的交联剂与聚乙烯醇、引发剂、水溶性功能单体、丙烯酰胺类交联剂溶解于水中制备水相；将乳化剂加入油相中，再将水相分散在油相中，然后通过聚合反应，制得所述带显影剂的聚乙烯醇栓塞微球。
[0012]本专利技术通过上述方法制备得到一种在MRI下可显影、且可装载阳离子药物的聚乙烯醇栓塞微球，该栓塞微球在制备过程中使用了带有显影元素的交联剂来替代部分丙烯酰胺类交联剂，以达到制备具有显影功能的载药栓塞微球的目的。
[0013]步骤(1)中，本专利技术制备接有甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯的钆喷替酸葡甲胺作为聚乙烯醇交联形成微球过程中的交联剂，其中钆提供了显影功能，钆喷替酸葡甲胺上连接了两个2
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氨基乙基酯，其双键用于与聚乙烯醇和丙烯酸分子交联。
[0014]具体的，所述带显影元素的交联剂的合成方法为：首先使用二乙基三胺五乙酸(DTPA)与乙酸酐反应生成中间产物二乙基三胺五乙酸二酸酐(DTPAA)，提纯后，将获得的DTPAA与甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯混合，在有机碱的催化下，发生酰胺化反应生成接有两个甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯的DTPA，萃取后，向萃取液中加入钆盐，发生螯合反应，生成接有甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯的钆喷替酸葡甲胺，提纯后即得所需产物。
[0015]优选的，甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯与二乙基三胺五乙酸二酸酐的摩尔比≥2:1，两者混合物在有机碱催化条件下反应10～15h。
[0016]所述有机碱包括但不限于三乙胺，催化反应在室温下进行。
[0017]更为优选，甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯与二乙基三胺五乙酸二酸酐的摩尔比为2～3:1。
[0018]优选的，酰胺化反应结束后，往反应体系中加入碳酸氢钠水溶液进行萃取，合并水相得萃取液，再往萃取液中加入钆盐，于室温下反应10～15h，其中钆盐与接有两个甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯的DTPA的摩尔比≥1:1。
[0019]所述钆盐包括但不限于GdCl3·
6H2O。更为优选，GdCl3·
6H2O与接有两个甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯的DTPA的摩尔比为1～2:1。
[0020]步骤(2)中，采用步骤(1)制备的带显影元素的交联剂和丙烯酰胺类交联剂共同参与聚乙烯醇交联反应，使得显影元素化学键合在形成的聚乙烯醇微球中。具体的，采用乳液聚合法或者微流控法进行聚乙烯醇微球的制作。
[0021]所述乳液聚合法包括：向加热的含有乳化剂的油相中加入含有聚乙烯醇、水溶性功能单体、引发剂、带显影元素的交联剂、丙烯酰胺类交联剂的水相，形成乳液，随后加入催化剂进行乳液聚合反应后即得显影微球。
[0022]所述微流控法包括：使用含有乳化剂的油相在微流道中将含有聚乙烯醇、水溶性功能单体、引发剂、带显影元素的交联剂、丙烯酰胺类交联剂的水相剪切为微球，随后收集在含有催化剂、乳化剂的油相中进行聚合反应即得显影微球。
[0023]优选的，制备水相时，向质量分数为30％～50％的水溶性功能单体水溶液中加入占质量百分比0.1％～0.3％的引发剂、占质量百分比0.2％～1％的丙烯酰胺类交联剂、占质量百分比0.5％～5％的带显影元素的交联剂，溶解制得溶液A；再将质量分数为5％～10％的聚乙烯醇溶液加入到溶液A中制得水相，其中溶液A与聚乙烯醇水溶液的体积比为1:
0.4～0.8。
[0024]本专利技术通过在聚乙烯醇交联过程中使用功能性单体，赋予栓塞微球吸附阳离子药物分子的能力。优选的，所述水溶性功能单体为丙烯酸或丙烯酸盐类中的一种或任意几种复配的混合物。
[0025]本专利技术在水相中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种带显影剂的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备带显影元素的交联剂：将二乙基三胺五乙酸二酸酐与甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯混合发生酰胺化反应生成接有两个甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯的DTPA，再与钆盐发生螯合反应，生成接有甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯的钆喷替酸葡甲胺，即为交联剂；(2)制备微球：将步骤(1)制备的交联剂与聚乙烯醇、引发剂、水溶性功能单体、丙烯酰胺类交联剂溶解于水中制备水相；将乳化剂加入油相中，再将水相分散在油相中，然后通过聚合反应，制得所述带显影剂的聚乙烯醇栓塞微球。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯与二乙基三胺五乙酸二酸酐的摩尔比≥2:1，两者混合物在有机碱催化条件下反应10～15h。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，酰胺化反应结束后，往反应体系中加入碳酸氢钠水溶液进行萃取，合并水相得萃取液，再往萃取液中加入钆盐，于室温下反应10～15h，其中钆盐与接有两个甲基丙烯酸2
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氨基乙基酯的DTPA的摩尔比≥1:1，所述钆盐为GdCl3·
6H2O。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，制备水相时，向质量分数为30％～50％的水溶性功能单体水溶液中加入占质量百分比0.1％～0.3％的引发剂、占质量百分比0.2％～1％的丙烯酰胺类交联剂、占质量百分...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐建斌，荆喆浩，胡红杰，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：