一种活性蛋白黏膜给药制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种活性蛋白黏膜给药制剂及其制备方法和应用，涉及药物领域，该黏膜给药制剂的制备方法包括以下步骤：(1)将成核剂溶液、药物蛋白溶液、磷酸盐缓冲溶液混合，得到混合液；(2)在搅拌下，将步骤(1)得到的混合液喷入包覆剂溶液中，继续搅拌，加入促渗剂，再次搅拌，冻干，即得。通过离子交联制备的纳米颗粒，以及利用该纳米颗粒载带蛋白、多肽类生物分子，实现黏膜给药的应用。实现黏膜给药的应用。实现黏膜给药的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种活性蛋白黏膜给药制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种活性蛋白黏膜给药制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]黏膜系统，包括口腔、鼻腔、消化道、尿道、阴道等处黏膜，是人体表面的重要保护屏障，也是外源微生物侵染、药物分子进入人体的重要途径。与普通皮肤环境相比，黏膜层的厚度在10
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1000微米之间，不具备角质化表面，仅含有单层或若干层上皮细胞，利于药物分子的跨膜运输。此外，多数黏膜表面包含微绒毛结构，进一步增大了黏膜的表面积。因此具有高透过性与大表面积的黏膜可以作为药物递送的重要途径。目前已经有多种化学小分子药物可以实现通过黏膜给药。
[0003]另一方面根据免疫学原理，黏膜免疫可以在黏膜表面激活分泌型抗体sIgA的表达，将病原体直接阻挡在体外，从根本上杜绝感染的发生，从而克服普通的体液/细胞免疫下无症状感染者的形成。
[0004]然而，在生物大分子药物领域，目前还没有成熟的黏膜给药技术，其主要障碍在于生物大分子难以透过细胞膜或细胞间隙。研究发现，黏膜细胞，尤其是表面带有大量微绒毛结构的微皱褶细胞，倾向于大量吞噬粒径在100纳米到1微米的正电性颗粒，因此使用该类颗粒包裹生物大分子，可以实现跨黏膜的生物给药。
[0005]专利CN1812765B公开了一种用于活性成分经粘膜向人体或动物体给药的薄膜形给药剂型，在其制备过程中，用于制备所述给药剂型的、并且包括溶剂或溶剂的混合物、至少一种形成母质的聚合物和选自药物活性成分和芳香物质中的至少一种成分的基质的pH值接近或适应于施用该给药剂型的粘膜的生理pH值。该药剂型的应用使得在给药时，粘膜刺激降低甚至被防止。该专利的关注点在于“活性物质的快速释放”，然而对于多肽或蛋白药物而言，其吸收过程普遍慢于小分子药物，且释放后的多肽或蛋白药物在黏膜表面生理环境下的稳定性较差。因此对于多肽或蛋白药物，纳米颗粒缓释给药对比薄膜制剂快速释放给药具有更大的优势。
[0006]专利CN1720024公开了一种局部输送药理学有效药剂到鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴襄上皮或通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮进入体循环的聚合物泡沫或膜组合物，所述组合物含有至少一种基质聚合物或基质聚合物和药理学有效药剂的混合物。该组合物进一步含有渗透促进剂、吸收促进剂、粘膜粘着剂、亲水性或疏水性释放改进剂、或其混合物，能够应用在复杂药物输送系统的表面。该专利的剂型为泡沫或膜，不具有纳米颗粒结构，根据文献，黏膜层对于100
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1000nm的纳米颗粒具有高效的吸收能力，因此本纳米制剂给药系统可以更好的应用于黏膜给药吸收。此外，该专利的促渗剂依赖于“二醇衍生物”(42页15节)，而本专利优选的促渗剂不包含二醇衍生物，且对照例表明本专利所选促渗剂的效果优于PEG400(该专利实施例1所用二醇衍生物)。
[0007]专利CN108697803A公开了透粘膜给药的药物组合物，该组合物包括亲脂性活性化
合物、两种及两种以上水溶性聚合物形成的聚合物基质及快速溶解剂。至少有一种水溶性聚合物为两亲聚合物，且至少有一种是亲水聚合物或两亲聚合物，且该两新聚合物的亲水
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疏水平衡性不同于第一种两亲聚合物。该专利的适用活性药物主要是“亲脂性活性化合物”，然而大多数蛋白和多肽药物并非亲脂的，因此不适用于该专利的方法。此外本专利聚焦于蛋白和多肽药物的给药，因此不需要必须含有两亲聚合物。本专利使用纯天然来源的亲水聚合物同样可以实现蛋白和多肽药物的高效的黏膜给药，可以避免工业合成两亲聚合物试剂的使用，具有更好的安全性。

技术实现思路

[0008]本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了一种活性蛋白黏膜给药制剂及其制备方法和应用，通过离子交联制备的纳米颗粒，以及利用该纳米颗粒载带蛋白、多肽类生物分子，实现黏膜给药的应用。
[0009]该纳米颗粒的组分包括成核剂、活性蛋白、促渗剂、包覆剂四种种成分。其中除活性蛋白成分以外，其余组分均来自《中国药典(2020版)》收录的药用辅料部分。其制备原理是，活性蛋白在特定pH条件下，与成核剂通过静电吸附，形成凝集核。将含有凝集核的低浓度溶液分散于含有高浓度的包覆剂的溶液，可以迅速通过成核剂与包覆剂之间的离子交联形成包载目标蛋白药物的纳米颗粒溶液。通过调控成核剂、包覆剂的浓度与离子条件，可以控制形成的纳米颗粒的大小。选取适合的纳米颗粒溶液，加入促渗剂后进行冷冻干燥，可以得到含有纳米颗粒的固体黏膜给药制剂。可以实现药物蛋白在口腔、鼻腔、消化道、尿道、阴道等处黏膜上的跨膜吸收。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0011]本专利技术提供了一种活性蛋白黏膜给药制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0012](1)将成核剂溶液、药物蛋白溶液、磷酸盐缓冲溶液混合，得到混合液；
[0013](2)将包覆剂溶液搅拌后喷入步骤(1)得到的混合液中，继续搅拌，加入促渗剂，再次搅拌，冻干，即得；
[0014]所述成核剂或包覆剂包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精、硬脂酸聚烃氧酯、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、卡波姆940p、海藻酸及其钠盐、透明质酸及其钠盐、聚乙烯醇2000、聚乙烯醇4000、聚乙烯醇6000、聚乙烯醇8000、聚山梨酯80、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、聚卡波菲、聚维酮中的一种或多种。
[0015]优选地，所述成核剂为海藻酸。
[0016]优选地，所述包覆剂的原料为壳聚糖。
[0017]进一步地，所述促渗剂包括葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、EDTA和EGTA中的一种或多种。
[0018]优选地，所述促渗剂为蔗糖。
[0019]进一步地，所述成核剂溶液的浓度为质量分数为0.01
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5％的溶液，pH范围为3
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10。该成核剂的离子浓度为1
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500mM。制备过程中通过过滤除菌。
[0020]在一些具体的实施方式中，所述成核剂溶液使磷酸盐缓冲液、无菌水和成核剂进行配置得到。
[0021]进一步地，所述包覆剂溶液的浓度为质量分数为0.1
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30％的溶液，pH范围为3
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10。
该包覆剂的离子浓度为1
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500mM。制备过程中通过过滤除菌。
[0022]在一些具体的实施方式中，所述包覆剂溶液使用乙酸和包覆剂进行配置得到。
[0023]在一些具体的实施方式中，所述促渗剂溶液使用促审计和无菌水进行配置得到。
[0024]进一步地，所述药物蛋白溶剂的浓度范围为1
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100mg/mL。该药物蛋白溶剂根据活性蛋白的性质选择适宜的磷酸盐缓冲液，制备过程中通过过滤除菌。
[0025]进一步地，所述药物蛋白溶液为新冠抗原溶液。
[0026]进一步地，步骤(2)包括预冻、主干燥和解析；所述预冻时间为4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种活性蛋白黏膜给药制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将成核剂溶液、药物蛋白溶液、磷酸盐缓冲溶液混合，得到混合液；(2)将包覆剂溶液搅拌后喷入步骤(1)得到的混合液中，继续搅拌，加入促渗剂，再次搅拌，冻干，即得；所述成核剂或包覆剂包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精、硬脂酸聚烃氧酯、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、卡波姆940p、海藻酸及其钠盐、透明质酸及其钠盐、聚乙烯醇2000、聚乙烯醇4000、聚乙烯醇6000、聚乙烯醇8000、聚山梨酯80、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、聚卡波菲、聚维酮中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述成核剂为海藻酸。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述包覆剂的原料为壳聚糖。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述促渗剂包括葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、EDTA和EGTA中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述促渗剂为蔗糖。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述成核剂溶液的浓度为质量分数为...

【专利技术属性】
技术研发人员：章文羿，陈瀚，曹禹琦，李囡，赵长有，黄清瑞，
申请(专利权)人：北京安奇生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：