没食子酸-聚赖氨酸螯合剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了没食子酸

【技术实现步骤摘要】
没食子酸
‑
聚赖氨酸螯合剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种可排出的没食子酸
‑
聚赖氨酸螯合剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]遗传性血色素沉着症和重型地中海贫血、镰状细胞性贫血及再生障碍性贫血均会导致过量的铁离子在体内积累，从而引发铁过载疾病，增加人体患心力衰竭、肝硬化、糖尿病和神经退行性疾病等疾病的风险。
[0003]去铁胺、去铁酮和地拉罗司等是临床上常用的铁螯合剂，对铁过载疾病具有较好的治疗效果。但是其具有明显的缺陷：这些小分子铁螯合剂容易在人体的各个器官富集，从而对人体造成继发性损伤，特别是高剂量时其不良反应更加明显。因此，研究开发一种新型的可排出的、毒副作用小的铁螯合剂是目前急需解决的问题。
[0004]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂，没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂的制备方法和没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂在铁过载疾病治疗中的应用，改善现有螯合剂具有潜在毒性的问题。
[0006]本专利技术是这样实现的：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂，其是由没食子酸与ε
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聚赖氨酸通过酰胺化反应制备得到。
[0008]第二方面，本专利技术提供一种没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂的制备方法，用于制备本申请实施例提供的螯合剂，包括：
[0009]将没食子酸与ε
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聚赖氨酸通过酰胺化反应制备得到。
[0010]在可选的实施方式中，将没食子酸与ε
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聚赖氨酸进行酰胺化反应为：
[0011]将没食子酸与羧基活化剂反应后得到含有中间产物的混合液；
[0012]将ε
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聚赖氨酸与含有中间产物的混合液反应后得到含有螯合剂的混合液。
[0013]在可选的实施方式中，羧基活化剂包括EDC和NHS；
[0014]在可选的实施方式中，EDC与没食子酸的用量之比为0.5～2g:0.05～0.1mmol；NHS与没食子酸的用量之比为1～2.5g:0.05～0.1mmol。
[0015]在可选的实施方式中，将没食子酸与羧基活化剂反应的方式是：
[0016]在浓度为1～2mmol/L的没食子酸溶液中加入EDC和NHS，然后在0～10℃下反应20～60min；
[0017]在可选的实施方式中，反应温度为3～5℃，反应时间为25～35min。
[0018]在可选的实施方式中，ε
‑
聚赖氨酸与没食子酸的用量之比为0.2～1g:0.05～0.1mmol。
[0019]在可选的实施方式中，将ε
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聚赖氨酸与含有中间产物的混合液反应的方式为：
[0020]将ε
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聚赖氨酸溶液与含有中间产物的混合液混合，在室温下搅拌反应40～60h；
[0021]在可选的实施方式中，ε
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聚赖氨酸溶液为PBS溶解的ε
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聚赖氨酸溶液，PBS的浓度为0.05～0.15mol/L。
[0022]在可选的实施方式中，得到含有螯合剂的混合液之后还包括：
[0023]分离纯化混合液中的螯合剂；
[0024]在可选的实施方式中，分离纯化混合液中的螯合剂的方式包括：
[0025]将混合液进行透析，然后将透析所得物冷冻干燥即得螯合剂。
[0026]在可选的实施方式中，透析用的UP水的pH为3～5。
[0027]第三方面，本专利技术提供如前述实施方式的没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂或如前述实施方式任一项的制备方法制得的没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂作为铁离子螯合剂的应用。
[0028]本专利技术具有以下有益效果：
[0029]本申请提供的没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂是由没食子酸与ε
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聚赖氨酸通过酰胺化反应制备得到，其粒径小于5.5nm，该螯合剂进入人体后可经过肾脏后从尿液排出；与去铁胺、去铁酮等螯合剂相比，该螯合剂不易在器官内富集，可有效避免其对器官造成二次损伤，毒副作用小，安全性明显提升；该螯合剂对铁过载有显著疗效，还可螯合其他重金属离子(如铅、铀)，对于重金属中毒也有一定的治疗效果；同时，该螯合剂还能清除由过量铁离子产生的自由基，保护机体免受氧化损伤。本专利技术为后续制备新型铁螯合剂提供了有利借鉴。
附图说明
[0030]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0031]图1为本专利技术制备的铁螯合剂的粒径分布图；
[0032]图2为本专利技术制备的铁螯合剂在小鼠体内的代谢分布图；
[0033]图3为用去铁铵和本专利技术制备的铁螯合剂处理铁过载小鼠后小鼠器官、尿液和血液中的铁含量；
[0034]图4为用去铁胺和本专利技术制备的铁螯合剂治疗铁过载小鼠后小鼠肝脏和脾脏中铁离子的分布图；
[0035]图5为本专利技术制备的铁螯合剂处理后小鼠血清中天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素(UREA)和肌酐(CREA)浓度；
[0036]图6为本专利技术制备的铁螯合剂处理后小鼠心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏的H&E染色切片；
[0037]图7为本专利技术制备的铁螯合剂的自由基清除能力统计图。
具体实施方式
[0038]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中
的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0039]以下结合实施例提供的没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂的制备方法进行更具体的描述：
[0040]S1、将没食子酸与羧基活化剂反应后得到含有中间产物的混合液。
[0041]在浓度为1～2mmol/L(例如1mmol/L、1.5mmol/L或2mmol/L)的没食子酸溶液中加入EDC和NHS，在0～10℃(例如0℃、2℃、4℃、6℃、8℃或10℃)下反应20～60min(20min、30min、40min或60min)使没食子酸的羧基活化后得到中间产物。
[0042]优选地，EDC与没食子酸的用量之比为0.5～2g:0.05～0.1mmol(例如0.5g:0.05mmol、1g:0.08mmol或2g:0.1mmol)；NHS与没食本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂，其特征在于，其是由没食子酸与ε
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聚赖氨酸通过酰胺化反应制备得到。2.一种没食子酸
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聚赖氨酸螯合剂的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1所述的螯合剂，包括：将没食子酸与ε
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聚赖氨酸通过酰胺化反应制备得到。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将没食子酸与ε
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聚赖氨酸进行酰胺化反应为：将所述没食子酸与羧基活化剂反应后得到含有中间产物的混合液；将所述ε
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聚赖氨酸与所述中间产物在溶液体系中反应得到含有螯合剂的混合液。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述羧基活化剂包括EDC和NHS。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，EDC与所述没食子酸的用量之比为0.5～2g:0.05～0.1mmol；NHS与所述没食子酸的用量之比为1～2.5g:0.05～0.1mmol。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将所述没食子酸与羧基活化剂反应的方式是：在浓度为1～2mmol/L的没食子酸溶液中加入EDC和NHS，然后在0～10℃下反应20～60m...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖学品，李美凤，刘娴，李霞，郭俊凌，石碧，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：