用于治疗或预防冠状病毒科感染的化合物以及用于评估冠状病毒科感染的发生的方法和用途技术

本发明专利技术涉及冠状病毒科感染以及与其相关的病症的治疗或预防；特别是人的冠状病毒科感染的治疗或预防。特别地，本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防冠状病毒科感染和/或其长期后果的化合物、药物组合物和药物。本发明专利技术进一步涉及用于评估冠状病毒科感染或这样的感染的治疗功效的用途和方法。功效的用途和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防冠状病毒科感染的化合物以及用于评估冠状病毒科感染的发生的方法和用途
[0001]本专利技术涉及治疗或预防冠状病毒科(Coronaviridae)感染和与其相关的病症以及依赖于发动蛋白2(Dynamin 2)的其他病毒感染；特别是人的冠状病毒科感染。
[0002]特别地，本专利技术涉及用于治疗和/或预防冠状病毒科感染以及与其相关的病症的化合物、药物组合物和药物。
[0003]本专利技术进一步涉及用于评估冠状病毒科感染或此类感染以及与其相关的病症的治疗功效的用途和方法。
[0004]背景
[0005]病毒是世界各地疾病的主要原因之一。病毒通常被定义为仅在活细胞内复制的小的、无生命的感染因子，因为它们不具有完全自主的复制机制。尽管形状和大小不同，但它们典型地由病毒颗粒(称为“病毒体”)组成，该病毒颗粒由包含至少一种核酸分子和任选地(取决于病毒的类型)一种或多种蛋白质或核蛋白的蛋白质外壳制成。
[0006]尽管它们的复制周期在物种之间变化很大，但通常认为病毒的生命周期包括六个基本步骤：吸附、侵入、脱壳、复制、组装和释放。
[0007]根据靶向病毒的性质，已经设计了可以干扰这些机制中的一种或多种的治疗分子。
[0008]其中，复制步骤不仅涉及病毒基因组的增殖，而且涉及病毒信使RNA的合成、病毒蛋白的合成，以及宿主的转录或翻译机制的调节或使用。然而，同样清楚的是，基因组的类型(单链、双链、RNA、DNA...)显著地表征了该复制步骤。例如，大多数DNA病毒在细胞核中组装，而大多数RNA病毒仅在细胞质中发育。而且，越来越多的证据表明单链RNA病毒使用宿主RNA剪接和成熟机制。
[0009]因此，并且考虑到给定类型的基因组在复制步骤中的影响，开发了病毒的巴尔的摩(Baltimore)分类。该分类根据病毒的基因组类型将病毒分成家族(或“组”)。目前的病毒分类与2018年一样，包含七个不同的组：
[0010]‑
第I组：双链DNA病毒(dsDNA)；
[0011]‑
第II组：单链DNA病毒(ssDNA)；
[0012]‑
第III组：双链RNA病毒(dsRNA)；
[0013]‑
第IV组：(+)单链或正义RNA病毒((+)ssRNA)；
[0014]‑
第V组：(
‑
)单链或反义RNA病毒((
‑
)ssRNA)；
[0015]‑
第VI组：具有DNA中间体的单链RNA病毒(ssRNA
‑
RT)；
[0016]‑
第VII组：具有RNA中间体的双链DNA病毒(dsDNA
‑
RT)。
[0017]很少有由RNA病毒感染、特别是单链RNA病毒、并且更具体地来自属于巴尔的摩分类的第IV组的病毒的RNA病毒感染引起的疾病的治疗法。
[0018]引人注目地，最近发现一种急性呼吸系统疾病是由一种新型冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
2，之前称为2019
‑
nCoV)引起的，在本文中也称为冠状病毒疾病2019(COVID
‑
19)，其属于冠状病毒科，并且其属于巴尔的摩分类的第IV组的一部分。
[0019]该冠状病毒显示出持续的人到人传播，以及全球许多输出病例。世界卫生组织(WHO)已经正式宣布COVID
‑
19大流行是国际关注的公共卫生紧急情况。新型冠状病毒利用与严重急性呼吸综合征(SARS)
‑
CoV相同的受体，血管紧张素转化酶2(ACE2)，并且主要通过呼吸道传播。老年人和患有基础疾病的人易受感染并易于产生严重后果，这可能与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和细胞因子风暴有关。
[0020]目前探索了四种治疗策略：
[0021](i)通过阻断病毒的复制来限制SARS
‑
CoV
‑
2感染的传播。这可以通过抑制病毒的RNA依赖性聚合酶(RdRp)或通过防止病毒进入肺部和其他组织靶细胞来实现；
[0022](ii)抑制肺道和其他组织的炎症；
[0023](iii)促进肺道和其他组织的组织修复；
[0024](iv)促进疫苗接种策略。
[0025]用于控制人冠状病毒感染的抗病毒药物尚未被批准(除了美国的一种抗IL6产品，其功效数据有限)，这对当前旨在遏制COVID
‑
19爆发的全球努力提出了严峻挑战。一些公司在临床试验中测试了几种组合，以发现抗病毒化合物(主要是核苷类似物)以便阻断病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，以及抗蛋白酶以便阻断病毒的进入。其他策略涉及生物制剂和药物组合，以便阻断炎症。
[0026]目前对这些疗法中的每一种的反应是高度不确定的，并且需要探索其他选择。
[0027]WO2014111892教导了miR
‑
124作为HIV感染的生物标志物的用途。
[0028]WO2016135052和WO2016135055教导了喹啉衍生物及其代谢物用于治疗或预防病毒感染、包括HIV感染的用途。
[0029]实际上，现在已经发现最初开发为HIV复制和HIV贮库减少的抑制剂的包括ABX464化合物的一组喹啉衍生物在调节mRNA从细胞核剪接和输出的大复合物的两个“20”与“80”亚基之间的界面处结合至帽结合复合物(CBC)。ABX464的活性代谢物，本文称为“ABX464
‑
N
‑
Glu”的N
‑
葡萄糖醛酸化形式，也结合至CBC复合物。已经显示ABX464
‑
CBC相互作用增强HIV
‑
RNA生物发生的RNA质量控制，从而防止未剪接的HIV RNA的产生并减少HIV感染患者的贮库。
[0030]尽管能够直接改变细胞中少量基因的剪接，但是对ABX464对微小RNA谱的影响的检查显示，ABX464:miR
‑
124显著增加了单个miRNA的表达。
[0031]WO2020011810现在进一步教导了喹啉衍生物用于治疗或预防RNA病毒感染、并且更具体地属于冠状病毒科的巴尔的摩分类第IV组的RNA病毒的用途。
[0032]然而，仍然需要用于治疗或预防RNA病毒感染、并且尤其是冠状病毒科感染的新的化合物。
[0033]本专利技术的目的是满足上述需要。
附图说明
[0034]图1.ABX464及其N
‑
葡糖苷酸形式对冠状病毒科感染的三重作用的概述。
[0035]图2.用ABX464及其N
‑
葡糖苷酸在VeroE6处理的细胞中在感染后48小时的感染性滴定。2A.感染性滴定TCID50以绝对值表示，其中y轴是log10标度。用于每种化合物的浓度在x轴上以μM报告。“Rem”代表瑞德西韦(remdesivir)。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，其用于治疗或预防冠状病毒科感染(Coronaviridae)以及与之相关的病症的方法中。2.式(II)的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中，其中所述药学上可接受的盐选自：
‑
与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、过硫酸、硼酸和高氯酸形成的盐，
‑
与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，和
‑
一种选自以下的盐：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、乙二胺四乙酸盐、葡庚糖酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、环戊烷丙酸盐、柠檬酸盐、甘油磷酸、硝酸、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、葡庚糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、二水杨酸盐、苦味酸盐、粘酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、十二烷基硫酸盐、3
‑
苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、十一烷酸盐硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸氢盐、硫酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐、泛酸盐、十二烷基硫酸盐、磺酸盐，特别是烷基磺酸盐诸如甲烷磺酸盐(或甲磺酸盐)、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、2
‑
羟基
‑
乙磺酸盐，或芳基磺酸盐，诸如2
‑
萘磺酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。4.根据权利要求3所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中，其中所述盐选自硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、三氟甲磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐和磺酸盐，特别是烷基磺酸盐或芳基磺酸盐，并且更特别是甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受
的盐中的任一种，其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中，其中所述冠状病毒科选自勒托病毒亚科(Letovirinae)和正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)。6.根据权利要求5所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中，其中所述冠状病毒科是甲型冠状病毒(Alphacoronavirus)或乙型冠状病毒(Betacoronavirus)或丁型冠状病毒(Deltacoronavirus)或丙型冠状病毒(Gammacoronavirus)。7.根据权利要求6所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中，其中所述冠状病毒科是Embecovirus或Hibecovirus或Merbecobivirus或Nobecovirus或Sarbecovirus。8.根据权利要求7所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中，其中所述冠状病毒科是选自严重急性呼吸综合征相关冠状病毒的Sarbecovirus。9.根据权利要求8所述的化合物或其前药中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，其用于治疗或预防冠状病毒科感染以及与之相关的病症的方法中，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：ABIVAX公司，
类型：发明
国别省市：