用缓释脂质体麻醉组合物治疗剖宫产手术相关疼痛制造技术

在一些实施方式中，本文提供了一种治疗对象剖宫产手术相关疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，其包含磷酸布比卡因，其中水相被包封在多囊脂质体中。其中水相被包封在多囊脂质体中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用缓释脂质体麻醉组合物治疗剖宫产手术相关疼痛
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请请求2020年1月6日提交的美国临时申请系列号62/957,694、2020年8月12日提交的美国临时申请系列号63/064,760和2020年8月17日提交的美国临时申请系列号63/066,573的权益，其各自通过引用其全文方式纳入本文。

技术介绍

[0003]剖宫产是一种常见的外科手术，占美国所有新生儿的32％，全球约20％。在美国，每年进行约120万次剖宫产手术，使其成为排在白内障手术后的最常见的手术。剖宫产后疼痛控制不足可能会干扰婴儿连结、延迟恢复并降低母乳喂养的成功率。此外，接受剖宫产的女性长期使用阿片类物质的风险增加。因此，剖宫产后的一个重要目标是改善镇痛作用，同时减少阿片类物质的消耗。
[0004]专业协会推荐多模式疼痛管理方法来改善镇痛、减少阿片类物质的使用并减少剖宫产后阿片类物质相关的不良事件(AE)。建议的方案包括长效椎管内阿片类物质以及按时给药的对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(NSAID)。然而，大多数女性在剖宫产后仍然要求使用阿片类物质来缓解疼痛。局部麻醉技术，包括伤口渗透和躯干阻滞，如腹横肌平面(TAP)阻滞，可能对未接受鞘内吗啡的女性有益。然而，当TAP阻滞用于接受鞘内注射吗啡的女性时，益处似乎有限。这可能与标准局部麻醉剂(如盐酸布比卡因(BUPI))的镇痛持续时间短(约5
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8小时)有关。
[0005]因此，仍然需要治疗与对象剖宫产手术相关疼痛的方法。

技术实现思路

[0006]在一些实施方式中，本文提供了一种治疗对象剖宫产手术相关疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，其包含：至少一种多羟基羧酸和至少一种二质子或三质子无机酸；和布比卡因或其盐，例如盐酸盐，其中水相被包封在多囊脂质体中。
[0007]在一些实施方式中，本文提供了一种治疗对象剖宫产手术相关疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，其包含：至少一种多羟基羧酸和至少一种二质子或三质子无机酸；和磷酸布比卡因，其中水相被包封在多囊脂质体中。
[0008]在一些实施方式中，本文提供了一种治疗对象剖宫产手术相关疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，其包含磷酸布比卡因，其中水相被包封在多囊脂质体中。
[0009]在一些实施方式中，本文提供了一种治疗对象剖宫产手术相关疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含包封磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
[0010]布比卡因或其盐；
[0011]磷酸；
[0012]脂质组分，其包含至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；和，
[0013]任选地，胆固醇和/或植物甾醇，其中所述多囊脂质体通过包括下述步骤的方法制备：
[0014]a)制备第一水性组分，其包含磷酸；
[0015]b)制备脂质组分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；
[0016]c)将所述第一水性组分和所述脂质组分混合以形成油包水乳液，其中至少一种组分包括布比卡因或其盐；
[0017]d)将所述油包水乳液与第二水性组分混合以形成溶剂小球；和
[0018]e)从溶剂小球去除有机溶剂，形成包封磷酸布比卡因的多囊脂质体。
[0019]在一些实施方式中，本文提供了一种治疗对象剖宫产手术相关疼痛的方法，所述方法包括：给予对象通过以下方法制备的多囊脂质体颗粒药物组合物：a)通过混合一定体积的第一水相和一定体积的挥发性水不混溶溶剂相来提供一定体积的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合和乳化所述第一乳液和一定体积的第二水相以提供一定体积的第二乳液，所述第二乳液包含连续水相；和，c)从第二乳液去除挥发性水不混溶溶剂以形成一定体积的多囊脂质体颗粒组合物，其中所述溶剂去除包括使所述第二乳液与惰性气流接触；并且其中所述方法还包括使用具有膜的过滤器通过错流过滤对多囊脂质体颗粒组合物进行初级过滤，其中所述多囊脂质体颗粒组合物不通过所述膜；其中所有步骤均在无菌条件下进行，并且其中所有溶液均经过无菌过滤，并且其中所述多囊脂质体颗粒组合物立即适用于给予人类；并且其中初级过滤包括：第一浓度的多囊脂质体颗粒组合物；和，缓冲液交换，导致多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5至约8，并且所述初级过滤在约0.1psi至约20psi，例如约7psi的跨膜压下进行。
[0020]在一些实施方式中，本文提供了一种治疗对象剖宫产手术相关疼痛的方法，所述方法包括给予对象具有预定、均匀尺寸分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，其通过包括以下的方法制备：a)通过混合第一水相和与水不混溶的挥发性溶剂相提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合和乳化所述第一乳液和第二水相以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续水相；c)通过使用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个接头(fit)将惰性气体鼓泡通过第二乳液，来从第二乳液喷射挥发性水不混溶溶剂以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)通过错流过滤对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行初级过滤，使用过滤器将第二水相与水性组分交换以提供初始体积的水性介质，其中过滤器的膜孔径为0.07
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0.45μm；e)通过错流过滤进行二级过滤以减少初始体积以提供后续体积为初始体积的10％至90％的水性介质，此外，其中错流过滤是用过滤面积为23平方英尺或更大的工艺规模的切向流过滤器进行的，其中所有步骤均在无菌条件下进行，f)以大于一升的量或批量制备组合物；其中第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；和g)其中均匀粒度分布具有至少10μm的算术平均粒径(number weighted mean particle size)。
[0021]在一些实施方式中，本文提供了一种治疗对象剖宫产手术相关疼痛的方法，所述
方法包括给予对象包含多囊脂质体的组合物，所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐并且具有包括多个非同心室的结构，且包含至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质，其中所述多囊脂质体通过包括使用蒸发装置从包含第一组分核心和水相壳的多囊脂质体前体液滴(pre
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droplet)去除有机溶剂的方法制备，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和环形壁的溶剂去除容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部居中连接的溶剂脱除气体出口孔；和连接到容器底部的产物出口孔，
[0022]其中，所述方法包括：将前体液滴引入溶剂去除容器；通过载气入口孔将载气沿切线方向施加到环形壁上；和通过溶剂脱除气体出本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗对象剖宫产手术相关疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，其包含磷酸布比卡因，其中水相被包封在多囊脂质体中。2.一种治疗对象剖宫产手术相关疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含包封磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：布比卡因或其盐；磷酸；脂质组分，其包含至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；和，任选地，胆固醇和/或植物甾醇，其中所述多囊脂质体通过包括下述步骤的方法制备：a)制备第一水性组分，其包含磷酸；b)制备脂质组分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；c)将所述第一水性组分和所述脂质组分混合以形成油包水乳液，其中至少一种组分包括布比卡因或其盐；d)将所述油包水乳液与第二水性组分混合以形成溶剂小球；和e)从溶剂小球去除有机溶剂，形成包封磷酸布比卡因的多囊脂质体。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水相还包含盐酸。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述两亲脂质选自下组：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂二甲基酰胺酸、心磷脂、二酰基二甲基铵丙烷和硬脂胺。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述中性脂质是至少一种甘油三酯。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的磷酸布比卡因。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含等同于约20mg至约300mg布比卡因的量的磷酸布比卡因。8.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含等同于约133mg至约266mg布比卡因的量的磷酸布比卡因。9.在一些实施方式中，所述方法不包括通过硬膜外注射给予药物组合物。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法包括通过腹横肌平面(TAP)阻滞来给予所述药物组合物。11.如权利要求10所述的方法，其中所述药物组合物在所述剖宫产手术完成后给予。12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述方法包括在超声引导下通过腹横肌平面(TAP)阻滞来给予所述药物组合物。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法不包括在完成剖宫产手术后给予对象阿片类物质。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括在完成所述剖宫产手术后给予对象阿片类物质。15.如权利要求14所述的方法，其中所述方法包括在完成剖宫产手术后给予对象少于200mg，例如少于100mg，例如少于50mg，例如少于25mg的阿片类物质。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述阿片类物质是羟考酮，并且所述方法包括在剖宫产手术完成后的第一个约72小时中以小于或等于10mg的总量给予羟考酮或以小于或等于15mg的总量给予吗啡。17.如权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述方法包括在完成所述剖宫产手术后给予对象非阿片类镇痛剂。18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中对象是第一对象，其中在完成剖宫产手术后的第一个约72小时内，向第一对象给予阿片类物质的总量低于在第二对象完成剖宫产手术后的第一个约72小时内向第二对象给予的阿片类物质的总量，其中药物组合物，其包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)包含磷酸布比卡因的水相，其中水相被包封在多囊脂质体中，其不被给予第二对象。19.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中对象是第一对象，其中在完成剖宫产手术后的第一个约72小时内，向第一对象给予阿片类物质的总量低于在第二对象完成剖宫产手术后的第一个约72小时内向第二对象给予的阿片类物质的总量，其中药物组合物包含包封布比卡因磷酸盐的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：布比卡因或其盐；磷酸；脂质组分，其包含至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；和，任选地，胆固醇和/或植物甾醇，其中所述多囊脂质体通过包括下述步骤的方法制备：a)制备第一水性组分，其包含磷酸；b)制备脂质组分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两亲性脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；c)将所述第一水性组分和所述脂质组分混合以形成油包水乳液，其中至少一种组分包括布比卡因或其盐；d)将所述油包水乳液与第二水性组分混合以形成溶剂小球；和e)从溶剂小球去除有机溶剂，形成包封磷酸布比卡因的多囊脂质体，其不被给予第二对象。20.如权利要求18或19所述的方法，其中在第二对象完成剖宫产手术后给予第二对象非脂质体布比卡因或其盐。21.如权利要求20所述的方法，其中非脂质体盐酸布比卡因在第二对象完成剖宫产手术后给予第二对象。22.如权利要求18、19、20或21所述的方法，其中给予第一对象的阿片类物质的总量至少约20％更低，例如至少约30％更低，例如至少约40％更低，例如至少约50％更低于给予第二对象的阿片类物质的总量。23.如权利要求18、19、20、21或22所述的方法，其中在第一对象的剖宫产手术完成后的第一个约24小时内给予第一对象的阿片类物质的总量低于在第二对象完成剖宫产手术后的第一个约24小时内给予第二对象的阿片类物质的总量。24.如权利要求18至23中任一项所述的方法，其中在第一对象的剖宫产手术完成后的第一个约48小时内给予第一对象的阿片类物质的总量低于在第二对象完成剖宫产手术后
的第一个约48小时内给予第二对象的阿片类物质的总量。25.如权利要求18至24中任一项所述的方法，其中在第一对象的剖宫产手术完成后的第一个约7天内给予第一对象的阿片类物质的总量低于在第二对象完成剖宫产手术后的第一个约7天内给予第二对象的阿片类物质的总量。26.如权利要求18至25中任一项所述的方法，其中在第一对象的剖宫产手术完成后的第一个约14天内给予第一对象的阿片类物质的总量低于在第二对象完成剖宫产手术后的第一个约14天小时内给予第二对象的阿片类物质的总量。27.如权利要求23所述的方法，其中在第一对象完成剖宫产手术后的第一个约24小时内，给予第一对象的阿片类物质的总量至少约20％更低，例如至少约30％更低，例如至少约40％更低，例如至少约50％更低于在第二对象完成剖宫产手术后的第一个约24小时内给予第二对象的阿片类物质的总量。28.如权利要求24所述的方法，其中在第一对象完成剖宫产手术后的第一个约48小时内，给予第一对象的阿片类物质的总量至少约20％更低，例如至少约30％更低，例如至少约40％更低，例如至少约50％更低于在第二对象完成剖宫产手术后的第一个约48小时内给予第二对象的阿片类物质的总量。29.如权利要求25所述的方法，其中在第一对象完成剖宫产手术后的第一个约7天内，给予第一对象的阿片类物质的总量至少约20％更低，例如至少约30％更低，例如至少约40％更低，例如约50％更低于在第二对象完成剖宫产手术后的第一个约7天内给予第二对象的阿片类物质的总量。30.如权利要求26所述的方法，其中在第一对象完成剖宫产手术后的第一个约14天内给予第一对象的阿片类物质的总量至少约20％更低，例如至少约30％更低，例如约40％更低于在第二对象完成剖宫产手术后的第一个约14天内给予第二对象的阿片类物质的总量。31.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中对象在完成剖宫产手术后的第一个72小时内所具有的VAS疼痛强度评分的AUC为约100至约200，例如约125至175，例如约140至160，例如约150，例如约147.9。32.如权利要求18至30中任一项所述的方法，其中第一对象在第一对象完成剖宫产手术后的第一个72小时内的VAS疼痛强度评分的AUC为约100至约200，例如约125至175，例如约140至160，例如约150，例如约147.9；并且第二对象在第二对象完成剖宫产手术后的第一个72小时内的VAS疼痛强度评分的AUC为约150至约250，例如约165至200，例如约170至190，例如约175至180，例如约178.5。33.如权利要求18至30中任一项所述的方法，其中第一对象在第一对象完成剖宫产手术后的第一个72小时内的VAS疼痛强度评分的AUC至少约10％更低，例如至少约17％更低，例如约27％至约25％更低，例如至少约25％更低于第二对象在第二对象完成剖宫产手术后的第一个72小时内的VAS疼痛强度评分的AUC。34.如权利要求1至18或31中任一项所述的方法，其中所述对象由OBAS量表确定的瘙痒痛苦评分小于4，例如0、1、2或3。35.如权利要求18至30或32至33中任一项所述的方法，其中第一对象由OBAS量表确定的瘙痒痛苦评分低于第二对象。36.如权利要求1至17、31或34中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：帕西拉制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：