包含2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4,4-二甲基戊-2-烯腈的局部药物组合物制造技术

本文公开了包含(R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含2
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氨基
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氟
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苯氧基
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苯基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
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基]哌啶
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羰基]‑
4,4
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二甲基戊
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烯腈的局部药物组合物
[0001]本申请要求2020年1月8日提交的美国临时申请号62/958,616和2020年4月1日提交的美国临时申请号63/003,536的优先权权益，将其中的每一个的内容通过引用以其整体并入本文。
[0002]本公开文本涉及包含2
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氨基
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氟
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苯氧基苯基)
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
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基)哌啶
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羰基)
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4,4
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二甲基戊
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烯腈(化合物(I)，也称为PRN473)或其药学上可接受的盐的局部药物组合物以及使用所述局部药物组合物例如治疗多种皮肤障碍的方法。
[0003]化合物(I)是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。酶BTK是Tec家族非受体酪氨酸激酶的成员。BTK在大多数造血细胞(包括B细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中表达。BTK在B细胞的发育和激活中起作用。BTK活性已经牵涉若干障碍和病症的发病机理，所述障碍和病症诸如B细胞相关的血液癌症(例如，非霍奇金淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞白血病)和自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、舍格伦综合征(Sjogren
’
s syndrome)、天疱疮、IBD、狼疮和哮喘)。
[0004]化合物(I)、其药学上可接受的盐和前述任一种的各种固体形式可以抑制BTK并且可用于治疗由BTK活性介导的障碍和病症，包括多种皮肤障碍。化合物(I)公开为例如WO 2012/158764的表1中的化合物125A/125B并且具有以下结构：
[0005][0006]其中*C是立体化学中心。
[0007]局部药物组合物可用于治疗多种皮肤障碍。这些配制品使得能够局部递送活性药物成分(API)，从而潜在地提高功效并减少与API的全身施用相关的副作用。然而，许多活性药物成分难以配制为适合应用于患有皮肤障碍的患者的皮肤的悬浮液或溶液(例如，凝胶剂、软膏剂或乳膏剂)。说明性地，一些API在局部配制品中表现出不足的化学和物理稳定性，从而降低它们的保质期和安全性。
[0008]稳定的局部配制品可以延长保质期并提供更好的化学和物理稳定性，并且在一些实施方案中，提供更好的功效，特别是在使用BTK抑制剂诸如化合物(I)治疗皮肤障碍中。因
此，本领域需要包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的稳定的局部配制品。此类配制品可用于治疗皮肤障碍，包括但不限于寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、皮肤狼疮、皮肤红斑狼疮、皮炎、盘状狼疮、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、药物相关的皮肤反应、慢性特发性荨麻疹、慢性自发性荨麻疹、症状性皮肤划痕症、脱发、斑秃、白癜风、坏疽性脓皮病、膜性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、史
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约综合征(Steven Johnson Syndrome)、TEN中毒性表皮坏死松解症、药疹、脱发性毛囊炎、须部假性毛囊炎、白细胞破碎性血管炎、化脓性汗腺炎、掌跖脓疱病、苔癣样皮炎、疱疹样皮炎、酒渣鼻、酒渣鼻红斑、丘疹脓疱性酒渣鼻、中性粒细胞性皮肤病、慢性肾病相关的瘙痒、终末期肾病诱发的瘙痒、痤疮、蕈样真菌病和斯威特综合征(sweet syndrome)。
[0009]本文公开了包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的新型局部药物组合物以及使用和制备所述局部药物组合物的方法。在一些实施方案中，所述局部药物组合物用于治疗患有皮肤障碍的受试者，例如通过将所述组合物应用于所述受试者的至少一部分皮肤。
[0010]在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于应用于受试者的皮肤的局部药物组合物，所述局部药物组合物包含：
[0011]选自(R)
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氨基
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
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羰基)
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二甲基戊
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烯腈(化合物(I))的(E)异构体、(Z)异构体以及(E)和(Z)异构体的混合物的化合物，或前述任一种的药学上可接受的盐；以及
[0012]至少一种药学上可接受的赋形剂，
[0013]其中所述组合物呈选自悬浮液、溶液及其组合的形式。
[0014]在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐是经微粉化的。在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐具有范围从约5至约10微米的粒度分布D
90
。
[0015]在一些实施方案中，所述化合物为化合物(I)。
[0016]在一些实施方案中，所述化合物为化合物(I)的无定型。
[0017]在一些实施方案中，所述化合物为化合物(I)的晶型。在一些实施方案中，所述化合物为化合物(I)的晶型(I)。在一些实施方案中，所述化合物为化合物(I)的晶型(II)。
[0018]在一些实施方案中，按重量计至少约95％的化合物(I)为(R)
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氨基
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d]嘧啶
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羰基)
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二甲基戊
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烯腈。
[0019]在一些实施方案中，按重量计至少约95％的化合物(I)为(E)异构体。
[0020]在一些实施方案中，按重量计至少约95％的化合物(I)为(R)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：至少一种化合物，所述至少一种化合物选自2
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二甲基戊
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烯腈及其药学上可接受的盐；以及至少一种pH依赖性胶凝剂，其中所述药物组合物呈凝胶剂的形式。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含按重量计约0.1％至约4％的所述至少一种pH依赖性胶凝剂。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述至少一种pH依赖性胶凝剂是980聚合物。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种化合物悬浮于所述凝胶剂中。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种润肤剂或保湿剂。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含按重量计约0.1％至约65％的所述至少一种润肤剂或保湿剂。7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述至少一种润肤剂或保湿剂选自甘油、丙二醇及其组合。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种防腐剂。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含按重量计约0.01％至约0.7％的所述至少一种防腐剂。10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中所述至少一种防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其组合。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种润滑剂。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含按重量计约0.1％至约20％的所述至少一种润滑剂。13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述至少一种润滑剂选自中链甘油三酯。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种润湿剂。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含按重量计约0.1％至约20％的所述至少一种润湿剂。16.根据权利要求14或15所述的药物组合物，其中所述至少一种润湿剂是聚山梨醇酯80。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种媒介物。18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
按重量计约0.1％至约20％的中链甘油三酯；按重量计约0.1％至约20％的聚山梨醇酯80；按重量计约0.1％至约20％的甘油；按重量计约0.1％至约45％的丙二醇；按重量计约0.01％至约0.5％的对羟基苯甲酸甲酯；按重量计约0.01％至约0.2％的对羟基苯甲酸丙酯；按重量计约0.1％至约4％的980聚合物；足以将所述药物组合物的pH调节至约4至约6范围内的值的量的10％(w/w)氢氧化钠溶液；以及足量至100的纯化水。19.一种药物组合物，所述药物组合物包含：至少一种化合物，所述至少一种化合物选自2
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烯腈及其药学上可接受的盐；以及至少一种饱和烃，其中所述药物组合物呈软膏剂的形式。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述至少一种饱和烃选自矿物油、氢化蓖麻油及其组合。21.根据权利要求19或20所述的药物组合物，其中所述至少一种化合物悬浮于所述软膏剂中。22.根据权利要求19
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21中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种粘度调节剂。23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含按重量计约0.1％至约20％的所述至少一种粘度调节剂。24.根据权利要求22或23所述的药物组合物，其中所述至少一种粘度调节剂是微晶蜡。25.根据权利要求19
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24中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种分散剂。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含按重量计约0.01％至约30％的所述至少一种分散剂。27.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述至少一种分散剂选自二甲聚硅氧烷、中链甘油三酯及其组合。28.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：按重量计约0.1％至约20％的中链甘油三酯；按重量计约0.1％至约20％的微晶蜡；按重量计约0.1％至约10％的氢化蓖麻油；按重量计约0.01％至约10％的二甲聚硅氧烷；以及足量至100的白色矿物油。29.一种药物组合物，所述药物组合物包含：至少一种化合物，所述至少一种化合物选自2
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苯氧基苯基)
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吡唑并[3,4
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基)哌啶
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烯腈及其药学上可接受的盐；以及至少一种溶解剂，其中所述药物组合物呈乳膏剂的形式。30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含按重量计约1％至约45％的所述至少一种溶解剂。31.根据权利要求29或30所述的药物组合物，其中所述至少一种溶解剂是油酸。32.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：普林斯匹亚生物制药公司，
类型：发明
国别省市：