取代的三环化合物制造技术

公开了通式(I)化合物，其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其中，环A、环B、R1至R4和n如本文所定义，用作SOS1抑制剂，用于治疗增殖性、感染性和RASopathy疾病或病症。还公开了合成式I化合物的方法、含有式I化合物的药物组合物、通过施用所述化合物和式I化合物与其他活性成分的组合物来治疗增殖性、感染性和RASopathy疾病或病症(例如癌症)的方法。症(例如癌症)的方法。症(例如癌症)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的三环化合物
专利

[0001]本专利技术涉及通式(I)化合物，
[0002][0003]其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物、其与合适的药物的组合、其药物组合物，所述化合物的制备方法，其作为SOS1抑制剂的用途，及其在各种病理条件下的治疗作用。
[0004]相关申请的交叉引用
[0005]本申请要求2019年12月27日提交的编号为IN 201921054254的印度临时专利申请、2019年12月29日提交的编号为IN 201921049099的印度临时专利申请、2020年5月29日提交的编号IN 202021022668的印度临时专利申请、2020年7月30日提交的IN202021032769的印度临时专利申请、和2020年8月14日提交的编号为IN202021035200的印度临时专利申请的优先权，出于各种目的，其各自全部内容以引用方式并入本文中。
[0006]专利技术背景
[0007]多种信号通路控制癌症的发生、发展、扩散、转移、免疫逃避。关键信号通路包括RTK/RAS通路、PI3K通路、Wnt通路、Myc通路和细胞周期通路(Francisco Sanchez
‑
Vega等人，细胞，2018，173(2):321
‑
337.e10)。RAS家族蛋白(KRAS、HRAS和NRAs及其各自的突变体)是在细胞中以与GTP结合状态(非活性)或与GDP结合(活性)状态存在的小GTP酶(Siqi Li等人,自然综述癌症(nature reviews cancer)，201818(12):767
‑
777)。RAS蛋白的活性由被称为GTP酶激活蛋白(GAPs)或鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)的蛋白调节。属于RAS家族的GAP蛋白包括NF1、TSC2、IQGAP1等成员，它们激活RAS蛋白的GTP酶功能，从而通过催化GTP水解为GDP来终止信号传导。相反，所述的RAS家族GEFs包括SOS1、SOS2、RASGRP、RASGRF2等蛋白质，它们通过将GTP交换为GDP来激活RAS蛋白(Johannes L.Bos等人,细胞，2007，129(5):865
‑
77)。
[0008]Ras
‑
GTP与效应蛋白如Raf和PI3K结合，进而导致RAF
‑
MEK
‑
ERK(MAPK)和PI3K
‑
mTOR
‑
AKT(PI3K)信号通路的激活(Suzanne Schubbert等人，自然综述癌症(nature reviews cancer)，2007 7(4):295
‑
308)。触发这些细胞信号通路中的一个或多个，导致致
癌表型的启动和维持，涉及细胞增殖增强、细胞存活增加、代谢改变、血管生成、迁移潜力和免疫逃避，最终导致癌症的建立和转移(Yousef Ahmed Fouad等人,美国癌症研究杂志(American Journal of Cancer Research),2017,1；7(5):1016
‑
1036；Douglas Hanahan等人,细胞(Cell),2011,4；144(5):646
‑
74)。RAS蛋白在几个氨基酸残基上发生点突变
‑
关键热点位置是G12、G13和Q61。这些突变使RAS蛋白具有构成性活性，因为这些蛋白主要呈活性GTP结合形式(Ian A.Prior等人，癌症研究，2012,15；72(10):2457
‑
2467；Adrienne D.Cox等人，自然综述药物发现(NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY)，2014 13(11):828
‑
51)。RAS蛋白与GEFs的相互作用，例如SOS1(Son of Sevenless 1)在向下游效应分子传递信号方面起着至关重要的作用。SOS1蛋白具有多个结构域，例如Dbl同源结构域(DH)、Pleckstrin同源结构域(PH)、RAS交换基序(REM)、CDC25同源结构域和C
‑
末端脯氨酸丰富结构域(PxxP)(Pradeep Bandaru等人，冷泉港医学展望，2019，1；9(2).pii:a031534)。SOS1已被证明具有催化位点以及变构位点。催化位点优先与RAS
‑
GDP结合，而RAS
‑
GTP与变构位点结合的亲和力优于RAS
‑
GDP(S.Mariana Margarit等人，细胞(Cell)，2003，7；112(5):685
‑
95；Hao
‑
Hsuan Jeng等人，自然通讯(Nature Communications)，2012；3:1168)。此外，致癌KRAS与SOS1的结合促进了野生型HRAS和NRAS的激活(Hao
‑
Hsuan Jeng等人，自然通讯(Nature Communications)，2012；3:1168)。SOS1的催化功能(鸟嘌呤核苷酸交换)对于癌细胞中的KRAS致癌活性至关重要(You X等人,血液(Blood).2018,13；132(24):2575
‑
2579；Erin Sheffels等人,科学信号(Science Signaling).2018,4；11(546).pii:eaar8371)。SOS1在受体酪氨酸激酶(RTKs)激活细胞后的信号传递中起关键作用(Frank McCormick等人，自然(Nature)，1993，6；363(6424):45
‑
51；斯蒂芬
·
皮埃尔等人，生物化学药理学，2011,1；82(9):1049
‑
56)。此外，淋巴细胞上的受体(B细胞和T细胞受体)(Mateusz Poltorak等人，欧洲免疫学杂志(EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY)，2014，44(5):1535
‑
40；斯蒂芬
·
R
·
布鲁克斯等人，免疫学杂志(JOURNAL OF IMMUNOLOGY)，2000，15；164(6):3123
‑
31)和造血细胞(Mario N.Lioubin等人,分子和细胞生物学(MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY)，199414(9):5682
‑
91)。
[0009]SOS1在RAS介导的信号通路中的作用使其成为癌症治疗的一个有吸引力的靶标。SOS1抑制剂的药理干预已被证明可以减弱或消除RAS介导的途径的下游效应分子事件(Roman C.Hillig等人,美国国家科学院院刊，2019，12；116(7):2551
‑
2560；克里斯
·
伊夫林等人，生物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其中，环A选自芳基、杂芳基和杂环基；环B选自取代或未取代的5元或6元碳环和取代或未取代的含有1至3个独立地选自S、O和N的杂原子的5元或6元杂环；当环B是碳环时，其被1至8个独立地选自R
c
和R
d
的取代基取代；当环B是杂环时，其被1至7个取代基取代；当环氮原子被取代时，所述的取代是指被选自R
a
和R
b
的取代基取代；而当环碳原子被取代时，所述的取代是指被选自R
c
和R
d
的取代基取代；R
a
和R
b
独立地选自氢、
‑
C(＝O)R
g
、
‑
C(＝O)NR
h
(R
i
)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基；R
c
和R
d
独立地选自氢、卤素、氧代、
‑
C(＝O)R
g
、
‑
NR
h
(R
i
)、
‑
C(＝O)NR
h
(R
i
)、
‑
OR
j
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、以及取代或未取代的杂环基；任选地R
c
和R
d
基团与它们相连的碳原子共同形成取代或未取代的碳环以及取代或未取代的杂环；R1选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；R2和R3独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的烷基，以及取代或未取代的环烷基；R4选自卤素、氰基、
‑
NR
e
R
f
、
‑
OR
j
、
‑
C(＝O)R
g
、
‑
C(＝O)NR
h
(R
i
)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基，以及取代的烷基取代的杂环基；R
e
和R
f
独立地选自氢、
‑
C(＝O)R
g
、
‑
C(＝O)NR
h
(R
i
)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，以及取代或未取代的杂环基；R
g
选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、以及取代或未取代的杂环基；R
h
和R
i
独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基，以及取代或未取代的杂环基；
任选地，R
h
和R
i
基团与它们所连接的氮原子共同形成取代或未取代的杂环；R
j
选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基取代的烷基，以及取代或未取代的环烷基；
‘
n
’
是选自0、1、2和3的整数；当烷基被取代时，所述的取代是指被1
‑
5个独立地选自下组的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
OR5、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(烷基)、
‑
NR6R
6a
、
‑
NR6C(＝O)R7和
–
C(＝O)NR6R
6a
；当环烷基被取代时，所述的取代是指被1
‑
4个独立地选自下组的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、烷基、羟烷基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
OR5、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O(烷基)、
‑
NR6R
6a
、
‑
NR6C(＝O)R7和
–
C(＝O)NR6R
6a
；当所述芳基被取代时，所述的取代是指被1
‑
4个独立地选自下组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、
‑
OR5、
‑
NR6R
6a
、
‑
NR6C(＝O)R7、
–
C(＝O)R7、
–
C(＝O)NR6R
6a
、
‑
SO2‑
烷基、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O
‑
烷基和卤代烷基；当所述杂芳基被取代时，所述的取代是指被1
‑
4个独立地选自下组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR5、
‑
NR6R
6a
、
‑
NR5C(＝O)R7、
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)NR6R
6a
、
‑
SO2‑
烷基、
‑
C(＝O)OH和
‑
C(＝O)O
‑
烷基；当所述杂环基团被取代时，所述的取代是在环碳原子或环杂原子上，当所述的取代是在环碳原子上时，所述的取代是指被1
‑
4个独立地选自下组的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、烷基、烷氧基烷基、羟烷基、环烷基、全卤代烷基、
‑
OR5、
‑
C(＝O)NR6R
6a
、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)O
‑
烷基、
‑
N(H)C(＝O)(烷基),
‑
N(H)R6或
‑
N(烷基)2；当所述杂环基团在环氮原子上被取代时，所述的取代是指被独立地选自下组的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、
‑
SO2(烷基)、
‑
C(＝O)R7和
‑
C(＝O)O(烷基)；当所述杂环基团在环硫上被取代时，所述的取代是指被1个或2个氧代(＝O)基团取代；R5选自氢、烷基、全卤代烷基和环烷基；R6和R
6a
各自独立地选自氢、烷基和环烷基；或者R6和R
6a
与它们连接的氮原子共同形成杂环基环；和R7选自烷基和环烷基。2.如权利要求1所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物，其特征在于，环A选自芳基和杂芳基。3.如权利要求1或2所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，环A选自苯基和4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，环B选自
R
a
和R
b
独立地选自氢、
‑
C(＝O)R
g
、
‑
C(＝O)NR
h
(R
i
)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、以及取代或未取代的杂环基；R
c
和R
d
独立地选自氢、卤素、氧代、
‑
C(＝O)R
g
、
‑
NR
h
(R
i
)、
‑
C(＝O)NR
h
(R
i
)、
‑
OR
j
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、以及取代或未取代的杂环基；任选地R
c
和R
d
基团与它们相连的碳原子共同形成取代或未取代的碳环以及取代或未取代的杂环。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，环B选自
6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，R1选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，R1选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，R2和R3独立地选自氢、卤素和取代或未取代的烷基。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，R2和R3独立地选自氢、氟和甲基。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，R4选自卤素、
‑
NR
e
R
f
、取代或未取代的烷基、被取代或未取代的烷基取代的环烷基，以及取代或未取代的杂环基。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，R4选自氟、
‑
NH2、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
CHF2、、、以及12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，环A选自芳基和杂芳基；环B选自
R1选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；R2和R3独立地选自氢、卤素和取代或未取代的烷基；R4选自卤素、
‑
NR
e
R
f
、取代或未取代的烷基、被取代或未取代的烷基取代的环烷基，以及取代或未取代的杂环基；R
a
和R
b
独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；R
c
和R
d
独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、
‑
C(＝O)NR
h
(R
i
)、
‑
OR
j
、以及取代或未取代的杂环基；任选地R
c
和R
d
基团与它们连接的碳原子共同形成取代或未取代的碳环以及取代或未取代的杂环；R
e
和R
f
是氢；任选地R
h
和R
i
基团与它们所连接的氮原子共同形成杂环；R
j
选自氢和烷基；以及
‘
n
’
是选自0、1、2、3的整数。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，环A选自苯基和其中环B选自
以及R1选自甲基、乙基、异丙基、和环丙基；R2和R3独立地选自氢、氟和甲基；R4选自氟、
‑
NH2、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
CHF2、、、以及14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的通式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物选自：(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物1)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物2)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物3)；4
‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物4)；4
‑
((1
‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物5)；4
‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
甲基苯基)乙基)氨基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物6)；2,6
‑
二甲基
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物7)；4
‑
((1
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物8)；4
‑
((1
‑
(3,3
‑
二氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
基)乙基)氨基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物9)；(R)
‑
N
‑
(1
‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
胺(化合物10)；4
‑
(((R)
‑1‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑2‑
甲基
‑6‑
((四氢呋喃
‑3‑
基)甲基)
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3，2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物11)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑6‑
(环丙基甲基)
‑2‑
甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物12)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑6‑
乙基
‑2‑
甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物13)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑2‑
乙基
‑6‑
甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物14)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑2‑
乙基
‑6‑
甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物15)；(R)
‑2‑
环丙基
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑6‑
甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物16)；(4
‑
(((R)
‑1‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑2‑
甲基
‑
8,9
‑
二氢
‑
7H
‑
吡喃[2,3
‑
g]喹唑啉
‑7‑
基)(吡咯烷基
‑1‑
基)甲酮(化合物17)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物18)；2,6，8,8
‑
四甲基
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物19)；4
‑
((1
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物20)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物21)；4
‑
((1
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(1,1，1
‑
三氟
‑
2,3
‑
二羟基丙烷
‑2‑
基)苯基)乙基)氨基)
‑
2,6，8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物22)；4
‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑
2,3
‑
二羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6，8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物23)；(R)
‑
N
‑
(1
‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)
‑
2,6，8,8
‑
四甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
胺(化合物24)；(R)
‑
4'
‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2',6'
‑
二甲基螺环[环丙烷
‑
1,8'
‑
[1,4]恶嗪[3，2
‑
g]喹唑啉]
‑
7'(6'H)
‑
酮(化合物25)；(R)
‑
1,1
‑
二氟
‑1‑
(2
‑
氟
‑3‑
(1
‑
(2,8，8
‑
三甲基
‑7‑
吗啉
‑
8H[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
基)氨基)乙基)苯基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
醇(化合物26)；4
‑
(((R)
‑1‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8,9
‑
四甲基
‑
8,9
‑
二氢吡嗪基[2,3
‑
g]喹唑啉
‑
7(6H)
‑
酮(化合物27)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8,8，9
‑
五甲基
‑
8,9
‑
二氢吡嗪基[2,3
‑
g]喹唑啉
‑
7(6H)
‑
酮(化合物28)；(R)
‑9‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
1,3,7
‑
三甲基嘧啶[4,5
‑
g]喹唑啉
‑
2，4(1H，3H)
‑
二酮(化合物29)；4
‑
(((R)
‑1‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8
‑
三甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物30)；4
‑
(((R)
‑1‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8
‑
三甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物31)；
4
‑
(((R)
‑1‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑8‑
异丙基
‑
2,6
‑
二甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物32)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1，1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6，8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物33)；(R)
‑
1,1
‑
二氟
‑1‑
(2
‑
氟
‑3‑
(1
‑
((2,6，8,8
‑
四甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
基)氨基)乙基)苯基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
醇(化合物34)；(R)
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
(2
‑
氟
‑3‑
(1
‑
((2,6，8,8
‑
四甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
基)氨基)乙基)苯基)乙
‑1‑
醇(化合物35)；2,2
‑
二氟
‑2‑
(2
‑
氟
‑3‑
((1R)
‑1‑
(2,6，8
‑
三甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
基)氨基)乙基)苯基)乙
‑1‑
醇(化合物36)；(R)
‑
1,1
‑
二氟
‑1‑
(2
‑
氟
‑3‑
(1
‑
((2,6，7,7
‑
四甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
基)氨基)乙基)苯基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
醇(化合物37)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8
‑
三甲基吡啶并[2,3
‑
g]喹唑啉
‑
7(6H)
‑
酮(化合物38)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8
‑
三甲基吡嗪基[2,3
‑
g]喹唑啉
‑
7(6H)
‑
酮(化合物39)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,9
‑
三甲基
‑
6,9
‑
二氢吡嗪基[2,3
‑
g]喹唑啉
‑
7，8
‑
二酮(化合物40)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑6‑
乙基
‑
2,8，8
‑
三甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物41)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,9,9
‑
四甲基
‑
8,9
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
g]喹唑啉
‑
7(6H)
‑
酮(化合物42)；N
‑
((R)
‑1‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)
‑2‑
甲基
‑6‑
(((R/S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
胺(化合物43)；N
‑
((R)
‑1‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)
‑2‑
甲基
‑6‑
(((S/R)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
胺(化合物44)；(R)
‑1‑
(3
‑
(1
‑
((2,6
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
基)氨基)乙基)
‑2‑
氟苯基)
‑
1,1
‑
二氟
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
醇(化合物45)；4
‑
(((R)
‑1‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8
‑
三甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物46)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
10
‑
氟
‑
2,6
‑
二甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物47)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑2‑
甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物48)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
氨基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑6‑
乙基
‑2‑
甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物49)；(R)
‑1‑
(3
‑
(1
‑
((6
‑
乙基
‑
2,8，8
‑
三甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
基)氨基)乙基)
‑2‑
氟苯基)
‑
1,1
‑
二氟
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
醇(化合物50)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
甲氧基乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物51)；(R)
‑
N
‑
(1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
甲氧基乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)
‑
2,6,8,8
‑
四甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
胺(化合物52)；4
‑
(((1R)
‑1‑
(3
‑
(1，1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物53)；4
‑
(((1R)
‑1‑
(2
‑
氟
‑3‑
(1,1，3
‑
三氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物54)；4
‑
(((1R)
‑1‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基
‑3‑
(甲基氨基)丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物55)；(R)
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
(2
‑
氟
‑3‑
(1
‑
((2
‑
甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
吡喃[3,2
‑
g]喹唑啉
‑4‑
基)氨基)乙基)苯基)乙
‑1‑
醇(化合物56)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)苯基)乙基)氨基)
‑
2,6,8,8
‑
四甲基
‑
6H
‑
[1,4]恶嗪[3,2
‑
g]喹唑啉
‑
7(8H)
‑
酮(化合物57)；(R)
‑
4'
‑
((1
‑
(3
‑
(1，1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2',8'
‑
二甲基螺环[环戊烷
‑
1，6'
‑
吡咯[3，2
‑
g]喹唑啉]
‑
7'(8'H)
‑
酮(化合物58)；4'
‑
((1
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)
‑
2'，8'
‑
二甲基螺环[环戊烷
‑
1,6'
‑
吡咯并[3,2
‑
g]喹唑啉]
‑
7'(8'H)
‑
酮(化合物59)；2',8'
‑
二甲基
‑
4'
‑
((1
‑
(2
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)螺[环戊烷
‑
1,6'
‑
吡咯并[3,2
‑
g]喹唑啉]
‑
7'(8'H)
‑
酮(化合物60)；4'
‑
((1
‑
(3
‑
(二氟甲基)
‑2‑
甲基苯基)乙基)氨基)
‑
2',8'
‑
二甲基螺环[环戊烷
‑
1,6'
‑
吡咯并[3,2
‑
g]喹唑啉]
‑
7'(8'H)
‑
酮(化合物61)；(R)
‑
4'
‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2',8'
‑
二甲基螺环[环戊烷
‑
1，6'
‑
吡咯[3，2
‑
g]喹唑啉]
‑
7'(8'H)
‑
酮(化合物62)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
2,8,8
‑
三甲基
‑
6,8
‑
二氢
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
g]喹唑啉
‑7‑
酮(化合物63)；(R)
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1，1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑6‑
乙基
‑
2,8,8
‑
三甲基
‑
6,8
‑
二氢
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
g]喹唑啉
‑7‑
酮(化合物64)；(R)
‑6‑
环丙基
‑4‑
((1
‑
(3
‑
(1，1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2,8,8
‑
三甲基
‑
6,8
‑
二氢
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
g]喹唑啉
‑7‑
酮(化合物65)；(R)
‑
4'
‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟乙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2'，8'
‑
二甲基螺环[环丙烷
‑
1,6'
‑
吡咯并[3，2
‑
g]喹唑啉]
‑
7'(8'H)
‑
酮(化合物66)；(R)
‑
4'
‑
((1
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氟苯基)乙基)氨基)
‑
2',8'
‑
二甲基螺环[环丙烷
‑
1,6'
‑
吡咯基[3，2
‑
g]喹唑啉]
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：鲁宾有限公司，
类型：发明
国别省市：