一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法技术

本申请一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑3‑
氨基丁醇的合成方法


[0001]本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种手性3
‑
氨基丁醇的合成方法。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织WHO关于艾滋病2020年报告，2019年全球新增艾滋病毒感染者170万、与艾滋病相关的死亡人数69万，均大大超过2016年制定的2020年双50万目标。抗艾滋病药物的研发与生产有着巨大的社会意义和经济价值。度鲁特韦(Dolutegravir，DTG，商品名Tivicay）是由盐野义制药株式会社和葛兰素史克公司联合研发的第二代整合酶抑制剂，以其优良的药效于2013年8月作为艾滋病治疗药物率先被美国FDA批准上市。
[0003]度鲁特韦其结构式如下所示：。
[0004](R)
‑3‑
氨基丁醇作为度鲁特韦关键中间体的合成方法有如下几种：
①
手性源合成，为了开发新的合成路线Michal Achmatowicz等人2005年在Tetrahedron, 2005,61(38),9031
‑
9041报道了以D
‑
丙氨酸为起始原料的合成路线；
②
化学拆分法，在专利US2011/275855中，BASF公司的研究人员报道了利用扁桃酸拆分消旋的3
‑
氨基丁醇来合成(R)
‑3‑
氨基丁醇的方法；
③ꢀ
手性诱导法：1977年，Wojciech J.Stec在J.Org.Chem.1977,42(9), 1650
‑
1652中报道了利用手性苯乙胺和巴豆酸乙酯的依次经过加成、LiAlH4还原，催化氢化来合成(R)
‑3‑
氨基丁醇，但收率也只有33％；
④
生物催化法，1999年Paseale Besse等人在Tetrahedron Assymetry,1999,Vol 10(11), 2213
‑
2224报道了一条酶催化合成路线；
⑤
本申请人在之前报道的不对称催化氢化法，文献见于CN104370755B；
⑥
成都博腾药业有限公司在CN108689866A申请中报道了，硼氢化钠/硫酸条件原位生成硼烷还原(R)
‑3‑
氨基丁酸的方法。
[0005]这些方法或多或少的存在操作复杂，收率低，线路长，成本高等缺点。
[0006]其中申请人在文献CN104370755B报道了用硼氢化钠与路易斯酸还原(R)
‑3‑
氨基丁酸的方法收率较低，而且使用无水氯化锌等路易斯酸，生产中产生大量固废，给生产操作和环境保护都带来诸多问题。
[0007]常规四氢铝锂及硼烷的还原羧酸的方法，由于还原剂的成本高昂和还原剂的高活性导致的危险因素，限制了其在工业生产中的应用范围。博腾药业报道的硫酸/硼氢化钠原位生产硼烷还原的方法，虽然物料成本低，但由于原位生成的硼烷依然是一种易燃的有毒气体，存在一定的安全隐患，需要专门的设备加以监控及控制。
[0008]因此，寻找一条成本较低，生产风险小的工艺路线来制备(R)
‑3‑
氨基丁醇有着现
实的经济利益和社会价值。
[0009]
技术实现思路

[0010]为了克服现有技术中的操作复杂、收率低、固废多、线路长、成本高等缺点，申请人基于羧酸可以在甲基化试剂和相对较弱的还原剂存在的条件下还原为醇进行了研究，且意外的发现3
‑
氨基丁醇中氨基甲基化的副产物整体可控。
[0011]本申请基于上述研究公开了一种(R)
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氨基丁醇的合成新方法。该方法采用(R)
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氨基丁酸为原料，经硼氢化钠(钾)和甲基化试剂一步还原为产品，粗产品蒸馏后得到化学纯度和光学纯度均大于99%以上的产品，反应收率可达85%以上。
[0012]相比于同类文献，本方法的收率有所提高而且易于操作和规模化生产。同时，工艺方案避免使用安全风险大的、价格昂贵的氢化铝锂、硼烷等试剂。
[0013]具体的，该方法包括以下特征：以(R)
‑3‑
氨基丁酸为原料，在甲基化试剂存在下，与硼氢化物在有机溶剂中进行还原反应，得到(R)
‑3‑
氨基丁醇。
[0014]所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾。
[0015]所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷。
[0016]所述有机溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚。
[0017]其中，(R)
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氨基丁酸、硼氢化物、甲基化试剂的摩尔比例为1：1.5~3.0：1.0~3.0，优选为1：2.5：1.25。
[0018]硫酸二甲酯
‑
乙二醇二甲醚方案的还原反应包含以下步骤：氮气保护下，加入乙二醇二甲醚，再将所述的硼氢化物和(R)
‑3‑
氨基丁酸加入到反应瓶中，用冰水冷却；将硫酸二甲酯
‑
乙二醇二甲醚溶液缓慢滴加到含有硼氢化物和(R)
‑3‑
氨基丁酸的反应瓶中，并控温20~30
°
C；滴加完毕后，升温反应，反应完成加入硫酸淬灭，氢氧化钠调碱，分离浓缩得到 (R)
‑3‑
氨基丁醇。
[0019]硫酸二甲酯
‑
四氢呋喃方案的还原反应包含以下步骤：氮气保护下，加入四氢呋喃，再将所述的硼氢化物和(R)
‑3‑
氨基丁酸加入到反应瓶中，用冰水冷却；将硫酸二甲酯
‑
四氢呋喃溶液缓慢滴加到含有硼氢化物和(R)
‑3‑
氨基丁酸的反应瓶中，并控温20~30
°
C；滴加完毕升温反应，反应完成后加入硫酸淬灭，氢氧化钠调碱，分离浓缩得到 (R)
‑3‑
氨基丁醇。
[0020]碘甲烷
‑
四氢呋喃方案的还原反应包含以下步骤：氮气保护下，加入四氢呋喃，再将所述的硼氢化物和(R)
‑3‑
氨基丁酸加入到反应瓶中，用冰水冷却；然后将碘甲烷
‑
四氢呋喃溶液缓慢滴加到含有硼氢化物和(R)
‑3‑
氨基丁酸的反应瓶中，并控温20~30
°
C；滴加完毕升温反应，反应完成后加入硫酸淬灭，氢氧化钠调碱分离浓缩得到 (R)
‑3‑
氨基丁醇。
[0021]具体实施方式
[0022]下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的
限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
[0023]实施例1：氮气保护下，将300 ml乙二醇二甲醚加入反应瓶中，开启搅拌，再加入45.85g硼氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备(R)
‑3‑
氨基丁醇的方法，该方法的特征为：以(R)
‑3‑
氨基丁酸为原料，在甲基化试剂存在下，与硼氢化物进行还原反应，得到(R)
‑3‑
氨基丁醇。2.如权利要求1所述方法，硼氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：李丕旭，吴生文，张金堂，史玉军，江智斌，彭立鹏，尧伟康，
申请(专利权)人：江西隆莱生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：