一种瑞派替尼片组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种瑞派替尼片组合物及其制备方法，属于药物技术领域。所述瑞派替尼片组合物包括5～15％瑞派替尼、2～10％固体分散剂、40～80％填充剂、4～10％崩解剂、0.5～2％润滑剂。本发明专利技术开发了一种以瑞派替尼为活性成分的瑞派替尼片组合物，将瑞派替尼采用热熔挤出工艺制成固体分散体，再采用直接压片法制得所述瑞派替尼片组合物。所述瑞派替尼片组合物在体外30min的溶出能够达到85％以上，其溶出速率高、溶出效果好，生物利用度高，有利于体内吸收，稳定性好。稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞派替尼片组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种瑞派替尼片组合物及其制备方法，属于药物


技术介绍

[0002]瑞派替尼(Ripretinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗KIT和PDGFRA激酶异常突变的癌症患者。瑞派替尼的化学名为：1
‑
(4
‑
溴
‑5‑
[1
‑
乙基
‑7‑
(甲氨基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
基]‑2‑
氟苯基)
‑3‑
苯基脲，分子式为C
24
H
21
BrFN5O2，分子量为510.36，CAS为1442472
‑
39
‑
0，化学结构如下所示：
[0003][0004]瑞派替尼是一种亲脂性弱碱性难溶性药物，几乎不溶于水性介质，不利于药物在体内吸收。研究发现瑞派替尼原研制剂(商品名称为擎乐/QINLOCK，国药准字HJ20210022)的溶出速率较慢，在60min才能达到85％以上；另外，其稳定性也较差，在进行3个月加速试验后，与0天相比，有关物质增长幅度超过34％。
[0005]因此，为了更好的满足临床与市场的需求，开发出一种溶出速率更高、稳定性更好的瑞派替尼片组合物，具有重要的经济效益和社会效益。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种瑞派替尼片组合物及其制备方法，以瑞派替尼为该瑞派替尼片组合物的活性成分，将瑞派替尼采用热熔挤出工艺制成固体分散体，再采用直接压片法制得该瑞派替尼片组合物，具体技术方案如下：
[0007]一方面，本专利技术提供了一种瑞派替尼片组合物，包括以下重量百分比的组分：
[0008][0009]以上各组分重量百分比之和为100％。
[0010]进一步地，所述固体分散剂为聚维酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、共聚维酮、胆固醇硬脂酸酯中的一种或多种。
[0011]更进一步地，所述固体分散剂由醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和胆固醇硬脂酸酯组
成，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与胆固醇硬脂酸酯的质量比为1:(1～2)。
[0012]在本专利技术的固体分散剂中，使用胆固醇硬脂酸酯，会提升溶出效果；另外还发现，其与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯合用，使得瑞派替尼的载药量能提高到60％以上，同时，还能够显著提高药物的稳定性。
[0013]本领域均知：一般情况下，固体分散剂使用的量越大，API(活性成分)在固体分散剂中分散的越大，无定形分子相互汇聚的风险越小，无定形固体分散体越稳定，特别对于API无定形化比较困难的API。因此，一般固体分散体的载药量为10～30％，主要为了平衡固体分散体的稳定性和后续制剂开发的可行性。固体分散剂使用太少，固体分散体不稳定；固体分散剂使用过多，临床前动物试验制剂无法配制，并且，在后期制剂开发中，制剂的重量较大，病人的顺应性下降。
[0014]例如：以研究中对利托那韦/共聚维酮固体分散体在不同载药量时药物和载体(固体分散剂)溶出行为的对比，研究发现：提高载药量至50％时，药物和载体的溶出度都很低；而载药量为10％时，药物和载体均可以维持一个较高的溶出水平。另外，选用不同的载体材料也会影响药物的溶出速率，不同的载体具有不同抑制结晶的能力，基于API性质选择合适的载体至关重要。
[0015]进一步地，所述填充剂为喷雾干燥乳糖、甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或多种。
[0016]更进一步地，所述填充剂由喷雾干燥乳糖和微晶纤维素组成，所述喷雾干燥乳糖与微晶纤维素的质量比为1:(5～8)。
[0017]微晶纤维素兼具填充、粘合、崩解性能，并且其具有良好的可压性、黏合性和流动性，在采用直接压片法时，优选微晶纤维素作为填充剂。另外，在本专利技术中，填充剂还需使用一部分喷雾干燥乳糖，其能够促进药物溶出。喷雾干燥乳糖的含量(质量百分比)不能过高，否则易导致可压性变差，最终瑞派替尼片组合物的成品率会显著下降。因此，需要控制喷雾干燥乳糖与微晶纤维素之间的质量比，其优选为1:(5～8)。
[0018]进一步地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。在本专利技术中，崩解剂优选交联聚维酮，其崩解效果好。
[0019]进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、硬质富马酸钠中的一种或多种。
[0020]优选地，所述润滑剂由硬脂酸镁和微粉硅胶按照质量比(1～2):1的比例组成。
[0021]本专利技术所述瑞派替尼与固体分散剂采用热熔挤出工艺制成固体分散体，具有一定粘性，经过多次试验发现，只有采用硬脂酸镁和微粉硅胶联用时，抗粘效果能达到最佳，从而避免压片时发生粘冲。
[0022]进一步地，将瑞派替尼原料进行粉碎处理，得到D90＜20μm的瑞派替尼，是为了满足体内吸收需要，粒度太大，体外溶出效果较差，不利于吸收。
[0023]另一方面，本专利技术提供了一种瑞派替尼片组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0024]步骤S1、将瑞派替尼原料进行粉碎处理，分离得到D90＜20μm的瑞派替尼，备用；
[0025]步骤S2、将D90＜20μm的瑞派替尼、固体分散剂加入到热熔挤出设备中进行热熔挤出作业，得到挤出物料，挤出物料粉碎后得固体分散体；
[0026]步骤S3、将固体分散体、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀得到混合料；
[0027]步骤S4、将混合料进行压片，得到瑞派替尼片组合物。
[0028]进一步地，在步骤S1中，使用气流粉碎机对瑞派替尼原料进行粉碎，进料速度为0.5～1.5kg/h，粉碎压力为0.7～0.9Mpa，采用旋风分离器进行分离，得到D90＜20μm的瑞派替尼；
[0029]在步骤S2中，所述热熔挤出设备在进行热熔挤出作业时，螺杆转速为120～200rpm，热熔挤出温度为130～180℃，送料速度为0.8～1.2kg/h；挤出物料粉碎后过50～70目筛，得固体分散体；
[0030]在步骤S3中，当润滑剂由硬脂酸镁和微粉硅胶组成时，先将固体分散体、填充剂、崩解剂、微粉硅胶加入到三维混合设备中进行混合，混合30～60min，之后再加入硬脂酸镁再混合5～10min，得到混合料；
[0031]在步骤S4中，将混合料采用旋转压片机进行压片，压片的硬度为6kgf～9kgf。
[0032]热熔挤出温度若过高，会造成一部分固体分散剂解体、降解；若过低，熔融状态分散差，导致分散不均匀，最终影响药物的稳定性。热熔挤出温度可以为130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃等。
[0033]在热熔挤出作业中，螺杆转速、送料速度、固体分散体的粒径等，均会影响固体分散体的性质，从而影响其在药物中的溶出、稳定性。
[0034]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞派替尼片组合物，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：以上各组分重量百分比之和为100％。2.根据权利要求1所述的一种瑞派替尼片组合物，其特征在于：所述固体分散剂为聚维酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、共聚维酮、胆固醇硬脂酸酯中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的一种瑞派替尼片组合物，其特征在于：所述固体分散剂由醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和胆固醇硬脂酸酯组成，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与胆固醇硬脂酸酯的质量比为1:(1～2)。4.根据权利要求1所述的一种瑞派替尼片组合物，其特征在于：所述填充剂为喷雾干燥乳糖、甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的一种瑞派替尼片组合物，其特征在于：所述填充剂由喷雾干燥乳糖和微晶纤维素组成，所述喷雾干燥乳糖与微晶纤维素的质量比为1:(5～8)。6.根据权利要求1所述的一种瑞派替尼片组合物，其特征在于：所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的一种瑞派替尼片组合物，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、硬质富马酸钠中的一种或多种。8.根据权利要求1所述的一种瑞派替尼片组合物，其特征在于：所述瑞派替尼为将瑞派替尼原料进行粉碎处理后得到D90＜20μm的瑞派替尼。9.如权利要求1～8任一项所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘立媛，郭婷婷，赵苗静，霍志强，吕永磊，段丽颖，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：