托匹司他的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：S1、以4

【技术实现步骤摘要】
托匹司他的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种托匹司他的制备方法。

技术介绍

[0002]托匹司他(Topiroxostat，1)，化学名为5
‑
(2
‑
氰基
‑4‑
吡啶基)
‑3‑
(4
‑
吡啶基)
‑
1,2,4
‑
三唑，是由日本富士药品株式会社和三和化学共同研发的新一代抗高尿血酸和痛风的药物，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，抑制尿酸的生成，于2013年9月在日本上市。相对于目前临床应用的抗痛风症药物秋水仙碱、非甾体类抗炎药等，托匹司他具有降低尿酸作用强、不良反应少、安全性好等优点。
[0003][0004]目前，托匹司他现有的合成路线主要有以下几种：
[0005]日本富士药品株式会社在中国申请的专利CN1561340,最早公开了托匹司他的合成路线：
[0006][0007]该路线是先将异烟酸
‑
N
‑
氧化物与缩合剂2
‑
乙氧基
‑1‑
乙氧碳酰基
‑
1，2
‑
二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再与甲醇反应，经柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物；第二步，异烟酸甲酯
‑
氮氧化物与三甲基硅氰反应，经柱层析得到2
‑
氰基异烟酸甲酯；第三步，再与水合肼反应得到2
‑
氰基异烟肼；最后再与4
‑
氰基吡啶反应较长的时间才能得到目标化合物托匹司他。该工艺路线反应时间长，需要使用柱层析进行产物纯化，尤其在第三步合成中，不可避免的生成较多的副产物A，难以工业化，且氰基化反应用到了昂贵、剧毒的三甲基硅氰，操作危险系数高，环保压力大。
[0008]日本富士药品株式会社在上述路线的基础上，又通过专利CN1826335公开报道的另外一条路线：
[0009][0010]该路线首先采用异烟酰肼和异烟腈
‑
N
‑
氧化物反应制得三氮唑，然后对三氮唑化合物进行保护，接着使用三甲基硅氰进行氰基化反应，再脱保护，碳酸氢钠中和对甲苯磺酸得到托匹司他。该工艺路线步骤较多，总收率低，成本高；而且同样用到昂贵、剧毒的三甲基硅氰，工业化生产操作危险系数高，环保压力大。
[0011]文献(Tetrahedron Letters 2008Vol.49(28)4369
‑
71)报道了一条与专利CN1561340相似的工艺路线：
[0012][0013]该工艺路线合成步骤较多，尤其是先执行保护步骤，后再进行脱保护，且工艺中同样不可避免的用到了剧毒、昂贵的三甲基硅氰，成本较高，操作难度大。
[0014]中国专利CN103724329为避免使用剧毒的氰基化合物，公开了一条独特的工艺路线：
[0015][0016]该工艺路线中，第一步氨甲酰化的收率较低，不到40％；在甲酯和水合肼发生胺酯交换反应中，同样不可避免的生成较多的副产物A；且在酰胺脱水生成氰基的工艺中，脱水剂的用量较大，环保压力大，对仪器设备的腐蚀性较强，工业化难度大。

技术实现思路

[0017]本专利技术提供了一种托匹司他的制备方法，以解决现有的制备方法中需要用到剧毒或腐蚀性原料，导致操作难度高、难以量产的技术问题。
[0018]本专利技术为达到上述目的，提供以下技术方案：
[0019]一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：
[0020]S1、以4
‑
氰基吡啶为起始物料在氯过氧化物酶的作用下，以次氯酸钠为氯源，制得2
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶；
[0021]S2、将2
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶与异烟酰肼，在甲醇钠作碱下，制得氯代三氮唑化合物；
[0022]S3、将氯代三氮唑化合物在异丙基氯化镁存在下，与二甲基丙二腈反应，制得托匹司他；
[0023]其合成路线如下：
[0024][0025]进一步地，在步骤S1中，反应溶剂为磷酸氢二钠；和/或反应温度为0～40℃；反应时间为5～48h。
[0026]进一步地，在步骤S1中，化合物4
‑
氰基吡啶与氯过氧化物酶的重量比为(5～25)：
1。
[0027]进一步地，在步骤S1中，在S1中，4
‑
氰基吡啶与次氯酸钠的摩尔比为1：(1～15)。
[0028]进一步地，在步骤S2中，反应溶剂为甲醇；和/或反应温度为20～80℃；反应时间为4～30h。
[0029]进一步地，在步骤S2中，2
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶与异烟酰肼的摩尔比为1：(0.8～2)。
[0030]进一步地，在步骤S2中，2
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶与甲醇钠的摩尔比为(10～100)：1。
[0031]进一步地，在步骤S3中，反应溶剂为四氢呋喃；和/或反应温度为
‑
10～40℃；反应时间为0.5～8h。
[0032]进一步地，在步骤S3中，氯代三氮唑化合物与异丙基氯化镁的摩尔比为1：(0.8～3.0)。
[0033]进一步地，在步骤S3中，氯代三氮唑化合物与二甲基丙二腈的摩尔比为1：(0.8～3.0)。
[0034]本专利技术具有以下有益效果：
[0035]本专利技术提供的托匹司他的制备方法步骤S1中，以4
‑
氰基吡啶为起始物料，在氯过氧化物酶的作用下，以次氯酸钠为氯源，制得2
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶，2
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶的收率为91.1～94.1％，纯度为98.2～98.6％；
[0036]步骤S2中，将2
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶与异烟酰肼，在甲醇钠作碱下，制得氯代三氮唑化合物，氯代三氮唑化合物的收率为89.4～91.9％，纯度为98.2～98.6％；
[0037]步骤S3中，将氯代三氮唑化合物在异丙基氯化镁存在下，与二甲基丙二腈反应，制得托匹司他，托匹司他的收率为89.7～91.4％，纯度为99.1～99.4％。
[0038]本专利技术提供的托匹司他的制备方法不需要使用剧毒的化学试剂(如：氰化钠，三甲基硅氰等)，而是采用酶催化工艺，反应条件温和，反应选择性好，总收率高；更重要的是，起始物料便宜易得，成本低；可操作性强，易于工业化。
具体实施方式
[0039]为了使本专利技术的专利技术目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本专利技术，并非为了限定本专利技术。
[0040]为了简便，本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、以4
‑
氰基吡啶为起始物料在氯过氧化物酶的作用下，以次氯酸钠为氯源，制得2
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶；S2、将2
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶与异烟酰肼，在甲醇钠作碱下，制得氯代三氮唑化合物；S3、将氯代三氮唑化合物在异丙基氯化镁存在下，与二甲基丙二腈反应，制得托匹司他；其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，反应溶剂为磷酸氢二钠；和/或反应温度为0～40℃；反应时间为5～48h。3.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，化合物4
‑
氰基吡啶与氯过氧化物酶的重量比为(5～25)：1。4.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，4
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氰基吡啶与次氯酸钠的摩尔比为1：(1～15)。5.根据权利要求1所述的托...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘卫国，赵晓娅，杨毅钢，黎鸠鸠，
申请(专利权)人：湖南一格制药有限公司，
类型：发明
国别省市：