用于GPR84拮抗剂的三环化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种用于GPR84拮抗剂的三环化合物，具体公开了一种具有式I所示结构的三环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；其中，环Cy、L1、R1的定义如本发明专利技术中所述；所述三环化合物具有明显的GPR84拮抗作用，成药性好，安全性高。高。高。

【技术实现步骤摘要】
用于GPR84拮抗剂的三环化合物


[0001]本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种用于GPR84拮抗剂的三环化合物。

技术介绍

[0002]G蛋白偶联受体84(GPR84)是一种G蛋白偶联受体，与百日咳毒素敏感的Gi/o通路偶联，当其与配体结合被激活后，可以通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶活性，从而降低细胞内cAMP的水平。GPR84属于脂肪酸受体，主要在骨髓中表达，其次是在外周白细胞和肺中，能够被中链饱和脂肪酸激活，其中癸酸(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)激动活性最好。除内源性配体中链脂肪酸外，研宄人员还发现了一些活性更好的外源性激动剂如二吲哚甲烷(DIM)、6
‑
正辛基氨基尿嘧啶(6
‑
OAU)、恩贝酸(embelin)等。
[0003]正常生理状态下，免疫细胞中GPR84表达量较低，在LPS存在的条件下，中链脂肪酸及二吲哚甲烷可以通过激活GPR84上调IL
‑
12P40亚基的分泌，促进炎症的发生。研究表明外源性激动剂6
‑
OAU通过激活GPR84导致趋化反应，上调AKT、ERK和核因子κB(NFκB)信号通路，引起炎性介质TNFα、IL
‑
6、IL
‑
12B、CCL2、CCL5和CXCL1的表达水平升高，增强细胞因子(IL
‑
8、IL
‑
12)和肿瘤坏死因子α(TNF
‑
α)的释放，从而放大炎症部位的巨噬细胞炎症反应，加剧炎症发生，引发多种炎症性疾病。
[0004]有研究表明，在纤维化条件下，成纤维细胞、足细胞、近端小管上皮细胞和巨噬细胞中观察到更高水平的GPR84 mRNA表达。在特发性肺纤维化模型中，GPR84拮抗剂(口服，30mg/kg，每天两次)连续2周，从7天开始极大地降低了Ashcroft评分。在内毒素血症的小鼠模型中，急性炎症期间观察到GPR84 mRNA的表达上调。此外，在糖尿病和动脉粥样硬化等慢性炎症模型中也观察到GPR84表达上调。有报道称GPR84在炎症性肠病(IBD)患者的结肠组织和血液样本中表达增加。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝活检组织中GPR84 mRNA转录也有增加。此外，GPR84上调的观察结果不仅限于外周疾病，而且在神经炎性环境中也得到了证实。早期研究报道GPR84在健康成年小鼠的大脑中低水平表达，但炎症刺激诱导中枢神经系统(CNS)小胶质细胞显著上调，例如在内毒素休克模型中。肿瘤坏死因子α和白细胞介素
‑
1被认为在GPR84上调中起关键作用，因为缺乏这些分子的小鼠大脑皮层中GPR84的表达降低。据报道，在其他影响中枢神经系统的动物疾病模型中也有较高水平的GPR84mRNA表达，这些疾病包括实验性自身免疫性脑脊髓炎，一种多发性硬化症模型，Cuprizone诱导的脱髓鞘和轴突切断以及阿尔茨海默病的小鼠模型(APP
‑
PS1)。
[0005]特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的慢性，进行性纤维化间质性肺疾病，其特征是局限于肺部间质空间的进行性瘢痕形成或纤维化，导致肺功能丧失并最终死亡。IPF具有快速发展和死亡的高风险，通常被认为是一种罕见病。IPF患者的临床预后较差，诊断时的中位生存期约为3年。监管机构已批准吡非尼酮和Inetedanib用于治疗IPF。吡非尼酮和Inttedanib可以减缓IPF患者肺功能下降的速度，然而，两种药物都没有改善肺功能，尽管接受了治疗，但大多数患者的病情仍在继续发展。此外，这些疗法的不良反应包括腹泻、服
用Inetedanib后肝功能检查异常、吡非尼酮引起的恶心和皮疹。因此，仍有大量未得到满足的医疗需求，IPF仍然是发病率和死亡率的主要原因，非常需要有效的治疗方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种三环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其可用于预防和/或治疗GPR84相关的疾病；或者制备作为GPR84拮抗剂、预防和/或治疗GPR84相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
[0007]在本专利技术第一方面，提供了一种三环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述三环化合物具有式I所示结构：
[0008][0009]其中，
[0010]Cy为
[0011]L1不存在或L1为C1‑
C4亚烷基、具有一个双键的C2‑
C4亚烯基或具有一个三键的C2‑
C4亚炔基；
[0012]R1为C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元环烷基或4
‑
6元杂环烷基；
[0013]所述R1任选地被R
11
取代；
[0014]所述R
11
为选自下列的取代基：卤素、氰基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6卤代烷基和C1‑
C6卤代烷氧基；
[0015]当取代基为多个时，所述R
11
为相同或不同的取代基。
[0016]在本专利技术一优选实施方案中，L1不存在或L1为
‑
CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
或
‑
C≡C
‑
。
[0017]在本专利技术一优选实施方案中，L1不存在或L1为
‑
C≡C
‑
。
[0018]在本专利技术一优选实施方案中，R1为3
‑
6元环烷基。
[0019]在本专利技术一优选实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0020]在本专利技术一优选实施方案中，R1为
[0021]在本专利技术一优选实施方案中，R
11
为选自下列的取代基：卤素、氰基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基。
[0022]在本专利技术一优选实施方案中，所述的三环化合物为：
[0023][0024]在本专利技术第二方面，提供了一种中间体B，具有结构
[0025][0026]其中，Cy的定义如本专利技术第一方面中所述；
[0027]X选自：
‑
OTf、
‑
OTs、
‑
OMs、氯、溴或碘。
[0028]在本专利技术第三方面，提供了如本专利技术第一方面所述的三环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，所述方法包括步骤：1)如本专利技术第二方面所述的中间体B与化合物H
‑
L1‑
R1反应，得到所述三环化合物；
[0029]其中，L1、R1的定义如本专利技术第一方面中所述。
[0030]在本专利技术一优选实施方案中，所述方法还包括：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述三环化合物具有式I所示结构：其中，环Cy为L1不存在或L1为C1‑
C4亚烷基、具有一个双键的C2‑
C4亚烯基或具有一个三键的C2‑
C4亚炔基；R1为C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元环烷基或4
‑
6元杂环烷基；所述R1任选地被R
11
取代；所述R
11
为选自下列的取代基：卤素、氰基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6卤代烷基和C1‑
C6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述R
11
为相同或不同的取代基。2.如权利要求1所述的三环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L1不存在或L1为
‑
CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
或
‑
C≡C
‑
；较佳地，L1不存在或L1为
‑
C≡C
‑
。3.如权利要求1所述的三环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为3
‑
6元环烷基，较佳地，R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；更佳地，R1为4.如权利要求1所述的三环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R
11
为选自下列的取代基：卤素、氰基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基。5.如权利要求1所述的三环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述的三环化合物为：
6.一种中间体B，具有结构其中，Cy的定义如权利要求1所述；X选自：
‑
OTf、
‑
OTs、
‑
OMs、氯、溴或碘。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，魏文军，李群，赵心，徐清，倪萍，李莉娥，杨俊，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：