7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途制造技术

本申请涉及新的7

【技术实现步骤摘要】
7
‑
取代的1
‑
芳基二氮杂萘
‑3‑
羧酰胺及其用途
本申请是题为“7
‑
取代的1
‑
芳基二氮杂萘
‑3‑
羧酰胺及其用途”的第201780056605.4号专利技术专利申请的分案申请。原申请对应国际申请PCT/EP2017/072339，申请日为2017年9月6日，优先权日为2016年9月14日。


[0001]本申请涉及新的7
‑
取代的1
‑
芳基二氮杂萘
‑3‑
甲酰胺，它们的制备方法，它们单独地或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病和/或肾病的药物的用途。

技术介绍

[0002]毒蕈碱能受体是位于膜上的受体，其可以结合作为内源性配体的神经递质乙酰胆碱(ACh)(乙酰胆碱受体)，但也可以被毒蕈碱激活。这些G蛋白偶联受体有五种亚型(M1
‑
M5)，它们在人体有机体中的几乎所有组织中都有表达。在中枢神经系统和周围神经系统以及植物神经系统的许多器官中都找到了它们。
[0003]M2型(M2R)主要在心脏中表达。在细胞水平上，由激动剂乙酰胆碱引起的M2R刺激造成腺苷酸环化酶的抑制和内向整流钾通道的激活(IKACh通道，GIRK英语：G蛋白激活向内整流K+通道；还有Kir3.x)。由此增加了钾的电导率，这导致肌细胞的超极化。因此，这些细胞变得更难以去极化，这导致负性的变时和变传导作用，由此心率下降。M2R是心脏功能的副交感神经控制的主要介质，其由迷走神经控制。在此，右迷走神经通过窦房结降低心率；左迷走神经通过房室结(AV节点)主要增加房室传导时间。总的来说，与交感神经相比，迷走神经对静息心率的影响是主要的。因此，M2R刺激的效果与β
‑
肾上腺素能刺激的效果相反。
[0004]M2受体通过内源性激动剂乙酰胆碱和通过合成的类似物(如卡巴胆碱、氧特莫林
‑
M或Iperoxo(Schrage等，Biochem.Pharmacol.2014,90(3),307
‑
319))的激活通过激动剂与受体的所谓的正构结合位点的结合和由此引发的受体的构象改变或激活的受体构象的稳定化来进行。除了内源性激动剂乙酰胆碱(ACh)而外，各种植物生物碱，例如槟榔碱、毒蕈碱和毛果芸香碱属于常规的天然存在的毒蕈碱受体激动剂(Neubig等人,Pharmacol Rev.,2003,55,597
‑
606)。所有毒蕈碱能乙酰胆碱受体的正构结合位点在进化上是高度保守的，并且在各种亚型之间具有高的序列
‑
和结构同源性。因此，许多已知的激动剂对于毒蕈碱能乙酰胆碱受体的各种亚型是非选择性的(Kruse等人,Mol Pharmacol.,2013,84(4),528
‑
540)。除了正构结合位点以外，M2R也具有变构结合位点(Gregory等人,Current Neuropharmacol.,2007,5(3),157
‑
167)。最老的已知变构调节剂是加拉明(Gallamin)(Clark和Mitchelson,Br.J.Pharmac.,1976,58,323
‑
331)。
[0005]相对于常规的正构配体，变构调节剂具有明显的差异。变构调节剂本身对受体激活没有直接影响。通过变构结合反而导致调节结合亲和力和/或正构激动剂的有效性。因此，变构调节剂的作用可以仅在内源性配体存在下显示。由此产生变构效应在空间和时间方面的特异性(Conn等人,Nat.Rev.Drug Disc.,2009,8,41
‑
54；Conn等人，
Nat.Rev.Drug.Disc.,2014,13,692
‑
708)。此外，当变构调节剂以高浓度稳定激动剂的结合时，变构调节剂的作用是自限性的。由此，与激动剂相比，原则上又导致更有利的药理学安全性，因为由受体过度激活引起的毒性作用是有限的(Christopoulos,Mol.Pharmacol.,2014,86,463
‑
478)。
[0006]变构和正构配体在亲和力和内在活性方面的被称为协同性的相互影响由两种配体决定。在M2R的正变构调节剂的情况中，ACh(正构配体)的作用增强(正协同性)。由于它们在正构配体存在下调节受体构象的能力，变构配体可以带来药理作用的精细调整(Wang等人,J.Pharmacol.Exp.Therap.,2009,331,340
‑
348)。在M2R的正变构调节剂的情况中，相对于完全激动剂，由此期待有利的效应特征、降低的副作用风险和开发亚型选择性配体的出发点。
[0007]已公开了在具有M2R的复合物中的正变构的M4R和M2R配体LY2119620(3
‑
氨基
‑5‑
氯
‑
N
‑
环丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
[2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
氧代乙氧基]噻吩并[2,3
‑
b]吡啶
‑2‑
甲酰胺)的晶体结构。M2R的变构结合位点在空间上与正构结合位点相邻但明显界定，并且与其他毒蕈碱能受体亚型相比，表现出较低的保守性，即具有较大的序列差异(Kruse等人,Nature,2013,504,101
‑
106)。将LY2119620描述为非选择性M2R/M4R正变构调节剂(Croy等人,Molecular Pharmacology,2014年七月86,1,106
‑
115；Schober等人,Molecular Pharmacology,2014年七月86,1,116
‑
123)。
[0008]M2R作为自主神经系统的组成部分在心血管疾病的发病机制和进展中起着重要作用。以迷走神经(副交感神经)减弱和交感神经系统优势为特征的自主神经失调与增加的发病率和死亡率密切相关。自主神经失调的临床和预后意义已在包括心力衰竭(HF)、心律紊乱、缺血/再灌注(I/R)、高血压的各种心血管疾病(He等人,Br.J.Pharmacol.2014,Epub)和慢性肾病(Ranpuria等人,Nephrol Dial Transplant.2008,23(2),444
‑
4499)中得到充分证实。特别是对于患有糖尿病等伴随疾病的患者，自主神经失调可能导致发病率和死亡率增加(Vinik等人,Diabet Med.,2011,28(6),643
‑
651)。压力感受器反射功能障碍，如高血压危象或高血压变异，作为自主神经系统功能障碍的体征，常伴有缺血性或出血性中风的急性期本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物，其包含式(I)化合物或其盐，与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂组合,其中X代表卤素，R1代表氢，或代表
–
NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3
‑
至6
‑
元单环或6
‑
至10
‑
元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，所述杂原子选自序列N、O、S、SO和/或SO2，其中所述3
‑
至6
‑
元单环和6
‑
至10
‑
元双环杂环可各自被1至5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：(C1‑
C4)
‑
烷基、羟基、羟基羰基、氧代、(C1‑
C3)
‑
烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基羰基、氨基羰基、单
‑
(C1‑
C3)
‑
烷基氨基羰基氧基、
‑
NHC(＝O)R
14A
、
‑
CH2NHC(＝O)R
14B
、
‑
OC(＝O)R
15
，和此外可被氟最多四取代，其中(C1‑
C4)
‑
烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，和可被氟最多四取代，R
14A
和R
14B
彼此独立地代表(C1‑
C3)
‑
烷基或环丙基，并且其中R
15
代表(C1‑
C4)
‑
烷基，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R
6A
代表氢或(C1‑
C4)
‑
烷基，R
6B
代表氢、(C1‑
C4)
‑
烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，R7代表(C1‑
C6)
‑
烷基或被氟最多四取代的(C3‑
C5)
‑
环烷基，其中(C1‑
C6)
‑
烷基可被氨基、羟基、(C1‑
C6)
‑
烷氧基取代和可被氟最多五取代，其中(C1‑
C6)
‑
烷氧基可被氟最多五取代，L1代表直连键或式－C(R
8A
R
8B
)－(C(R
9A
R
9B
))
m
－的基团，其中m代表0或1，
R
8A
代表氢或甲基，R
8B
代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，R
9A
和R
9B
彼此独立地代表氢或甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟、氯、(C1‑
C3)
‑
烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和/或三氟甲基，或者代表5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和/或O的杂原子作为环成员，其中所述5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环可被相同或不同的下述取代基最多三取代：(C1‑
C3)
‑
烷基、三氟甲基、(C1‑
C4)
‑
烷氧基羰基和此外可被氟最多四取代，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点，R
3A
代表氟、氯、三氟甲基或甲基，R
3B
代表氢或氟和R
3C
代表氢、氟、氯或甲基，或者代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，其中所述吡啶环可以被氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基单或二取代。2.根据权利要求1的药物，在所述的式(I)化合物中，X代表氟、氯或溴，R1代表氢，或代表NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4
‑
至6
‑
元单环或6
‑
至9
‑
元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和/或O的杂原子作为环成员，其中所述4
‑
至6
‑
元的单环和6
‑
至9
‑
元双环的杂环可以各自被1至4个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1‑
C4)
‑
烷基、羟基、氧代、(C1‑
C3)
‑
烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基羰基、(C1‑
C3)
‑
烷基氨基羰基氧基、
‑
OC(＝O)R
15
，和此外被氟最多四取代，其中(C1‑
C4)
‑
烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，和可被氟最多四取代，并且其中
R
15
代表(C1‑
C4)
‑
烷基，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R
6A
代表氢或(C1‑
C4)
‑
烷基，R
6B
代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，和R7代表被氟最多五取代的(C1‑
C4)
‑
烷基，被氟最多四取代的(C3‑
C5)
‑
环烷基，甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，L1代表直连键或式－CR
8A
R
8B
－的基团，其中R
8A
代表氢，R
8B
...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：