一种制备高纯度立他司特的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备高纯度立他司特的方法，使用混合溶剂结晶纯化，分步操作，提高产品收率还避免副产物的产生，成品在特定比例的活性炭和特种溶剂除掉杂质和脱色，使产品的质量和外观都能达到优质品的要求，本发明专利技术公开的方法合成路线短，操作方便，收率较高，经济性较好。且其精制过程除杂效果好，可使产品纯度>99.8％，手性纯度也达到99.8％，因而具备较高的工业化生产的实用价值。的工业化生产的实用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种制备高纯度立他司特的方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，涉及一种制备高纯度立他司特的方法。

技术介绍

[0002]立他司特商品名为Xidra，属于用于改善干眼病症状的处方滴眼剂，是新型的小分子整合素(integrin)抑制药，能拮抗淋巴细胞功能相关抗原
‑
1(LFA
‑
1)，阻断与其同源配体细胞间黏附分子
‑
1(ICAM
‑
1)的相互作用，干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的ICAM
‑
1过度表达。
[0003]立他司特最初是由Shire公司开发的，2015年04月向FDA提交上市申请，于2016年07月获批上市，成为全球首个也是唯一一个可以用于治疗干眼症状和体征的药物。
[0004]立他司特化学名为(S)
‑2‑
(2
‑
(苯并呋喃
‑6‑
羰基)
‑
5，7
‑
二氯
‑
1，2，3，4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
甲酰胺基)
‑3‑
(3
‑
甲磺酰基)丙酸，英文名(S)
‑2‑
(2
‑
(benzofuran
‑6‑
carbonyl)
‑
5，7
‑
dichloro
‑
1，2，3，4
‑
tetrahydroisoquinoline
‑6‑
carboxamido
‑3‑
(3
‑
(methylsulfonyl)phenyl)propanoic acid；结构式如下：
[0005][0006]现有专利报道的生产路线主要有以下几条：
[0007]第一条反应路线：
[0008]美国专利US8080562B2由上保护的I化合物脱保护变成Boc保护的二氯异喹啉(III)或者直接与活性剂反应生成活性物，再和IV反应生成VI，酸解变成盐酸盐VII，再在偶联剂的作用下，VII和VIII反应生成IX，最后经过酸，碱水解和氢解脱保护得到立他司特成品。所述反应路线如下：
[0009][0010]US9353088公开得是XI在氢氧化钠水解脱苄基得到立他司特，US8378105B2公开得是在质子惰性溶剂(即二恶烷)的存在下使用酸(盐酸)或氢氧化钠的水解脱护，US20150336939A1也公开了水解反应，US8871935B2用溶剂的MeOH/THF的加氢脱保护，获得了具有关学纯度(98.5％)的(S)
‑
对映异构体的立他司特，而水解相应的甲酯获得的(S)
‑
对映异构的光学纯度为79％至94.5％。
[0011]整个过程是先由酯化保护的手性苯丙氨酸和Boc保护的二氯异喹啉缩合，再N脱保护后与苯并呋喃羧酸，反应生成立他司特酯，最后经脱酯化保护得到立他司特成品。
[0012]第二条反应路线：
[0013][0014]US9353088B，US88378105B，US20150336939A1，等所描述的基本是以上路线，该路线以Boc保护的异喹啉羧酸甲酯(A)为起始原料，脱Boc保护制备得到B，再与苯并呋喃羧酸C缩合，水解制备得到中间体E，与苯丙氨酸酯F缩合得到中间体G，最后经水解或氢化脱酯保
护制备得到立他司特成品。
[0015]第三条反应路线：
[0016][0017]该路线专利WO201902614A1有所描述。此种方法是一锅煮，无保护，加料先后不同，变为两条路线，虽操作简单，但产品很杂不好纯化。
[0018]专利报道的合成立他司特的合成方法很多，但有的方法步骤很长，上保护，脱保护，收率比较低，操作繁琐，虽然也有些报道直接反应的如第三条路线，但产品杂质比较多，要求柱分离才能达到药用级标准，也没办法大生产，需要改进和简化生产工艺，使之适合于高纯度和高收率的工业化生产要求。

技术实现思路

[0019]为了解决现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种合成立他司特的方法。
[0020]本专利技术提供了一种制备高纯度立他司特的方法，所述方法的反应式如下式(i)所示：
[0021][0022]所述方法包括如下步骤：
[0023]步骤一、
[0024]方法(1)：以式C化合物苯并呋喃
‑6‑
羧酸为原料，在第一溶剂中，式C化合物苯并呋喃
‑6‑
羧酸和第一活性剂反应生成活性中间体，再在第一碱的作用下，和式A化合物生成粗品D；
[0025]或，方法(2)以式C化合物苯并呋喃
‑6‑
羧酸为原料在第一溶剂中，在第二碱和第二活性剂的作用下和A化合物5，7
‑
二氯
‑
1，2，3，4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
羧酸盐酸盐反应，生成中间体粗品D；
[0026]反应式如下式(1)所示：
[0027][0028]步骤一：
[0029]方法(1)中，所述第一溶剂为二氯甲烷，DMF，乙腈，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃等中的一种；优选地，为二氯甲烷。
[0030]方法(1)中，所述第一溶剂为单一溶剂。
[0031]方法(1)中，所述化合物C和第一溶剂的质量比为1:4
‑
20；优选地，为1:10
‑
15。
[0032]方法(1)中，所述第一活性剂包括二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷等；优选地，为二氯
亚砜。
[0033]方法(1)中，所述化合物C和第一活性剂的摩尔比为1:1
‑
2；优选地，为1:1.1
‑
1.5。
[0034]方法(1)中，所述化合物C和化合物A的摩尔比为1:1
‑
2；优选地，为1:1
‑
1.2。
[0035]方法(1)中，所述第一碱为三乙胺，N，N
‑
二异丙基乙胺，吡啶，哌啶等中的一种或几种；优选地，为N，N
‑
二异丙基乙胺。
[0036]方法(1)中，所述化合物C和第一碱的摩尔比为1:1
‑
10；优选地，为1:3
‑
5。
[0037]方法(1)中，所述反应的温度为
‑
10～5℃；优选地，为
‑
3～3℃。
[0038]方法(2)中，所述第一溶剂为二氯甲烷，DMF，乙腈，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃等中的一种；优选地，为二氯甲烷。
[0039]方法(2)中，所述第一溶剂为单一溶剂。
[0040]方法(2)中，所述化合物C和第一溶剂的质量比为1:4
‑
10；优选地，为1：5
‑
6。
[0041]方法(2)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备立他司特的方法，其特征在于，所述方法的反应式如下式(i)所示：所述方法包括以下步骤：步骤一、方法(1)：以式C化合物苯并呋喃
‑6‑
羧酸为原料，在第一溶剂中，在第一活性剂，发生活化反应，生成活性中间体，再在第一碱的作用下，和式A化合物生成中间体D粗品；或，方法(2)：以式C化合物苯并呋喃
‑6‑
羧酸为原料在第一溶剂中，在第二碱和第二活性剂的作用下和A化合物5，7
‑
二氯
‑
1，2，3，4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
羧酸盐酸盐反应，生成中间体粗品D；步骤二、以所述步骤一得到的中间体D为原料，在第三溶剂中，在第三活性剂和第三碱的作用下，发生活化反应，生成活性中间体E；步骤三、将所述步骤二生成的中间体E和式B化合物(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲砜基
‑
苯丙酸盐酸，在第四溶剂中，在第四碱的作用下反应，生成立他司特。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中，所述第一溶剂为二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯中的一种。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中，所述第一活性剂为二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷；所述第二活性剂为HATU，HBTU，HOBT，HOAT，HOSU，DCC，DIC；所述第一碱为三乙胺，N，N
‑
二异丙基乙胺，吡啶，哌啶中的一种或几种；所述第二碱为三乙胺，N，N
‑
二异丙基乙胺，吡啶，哌啶中的一种或几种。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中，方法(1)中，所述化合物C和第一溶剂的质量比为1:4
‑
20；和/或，所述化合物C、化合物A、第一活性剂、第一碱的摩尔比为1:1
‑
2:1
‑
2：1
‑
10；和/或，所述反应的温度为
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：常燕，王伟，史敏，张俊杰，
申请(专利权)人：广东和博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：