一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途，具体涉及药物化学领域，现有的AG

【技术实现步骤摘要】
一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，更具体地说，本专利技术涉及一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途。

技术介绍

[0002]急性髓系白血病(AML)是造血干细胞的恶性克隆性疾病。近几年在AML中发现了许多干扰细胞的自我更新、增殖、分化等关键过程的基因，如FLT3内部基因串联重复(FLT3 internal tandem duplication,FLT3
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ITD)、核磷蛋白1(Nucleophosmin1,NPM1)、髓系转录因子CCAAT增强子结合蛋白
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A(CCAAT
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en
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hancer binding
‑
alpha,CEBPA)等。目前认为AML的发生是多因素过程，而单独的分子异常不足以引起造血干细胞的恶性转化。自2009年Mardis等第一次报道了AML患者存在异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehychogenase1，IDH1)突变以来，多个研究报道了有关IDH1突变对AML患者的诊断、临床特征、预后及治疗的影响。IDH2是IDH1的同源基因，在AML中的发生率比IDH1常见。AML作为最常见的一种急性白血病，疾病发展迅速，并且预后较差。它每年在美国带来超过21000个新病例，大部分患者会最终出现疾病复发，他们的治疗前景也极不乐观。在AML中，大约有8％
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19％的患者带有IDH2突变。这种突变会抑制正常的血细胞发育，带来过多不成熟的血细胞。并且也有研究发现在儿童AML中也存在IDH2突变。
[0003]IDH2基因位于人类15号染色体的长臂15q26.1，其编码的蛋白位于线粒体中，与IDH1催化同一化学反应，即两者都可以催化异柠檬酸脱氢脱羧生成α
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酮戊二酸(α
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ketoglutaric acid,α
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KG)，同时伴随还原型烟酰胺二核苷酸磷酸(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH)的生成。α
‑
KG参与体内葡萄糖、蛋白质、脂肪的代谢，而NADPH是体内许多合成代谢的供氢体、参与体内羟化反应及维持谷胱甘肽(Glutataione，GSH)的还原性。
[0004][0005]IDH突变体将α
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KG转化生成肿瘤代谢物2
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羟戊二酸(2
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hydroxyglutarate，2
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HG)，促使一类依赖于α
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KG的双加氧酶反应紊乱，而从激活细胞下游的信号通路。2
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HG积累将引发细胞代谢问题，促使正常细胞转化为癌细胞。
[0006]其中IDH2突变主要发生在IDH2
R140Q
(79％)和IDH2
R172Q
(21％)。此外，IDH2突变在胆管癌、软骨肉瘤、乳腺癌、T细胞淋巴瘤等肿瘤中也有报道。自从确定了IDH2突变与AML的发生发展有着密切的关系，IDH2抑制剂的研究就取得了科学家的研究兴趣，目前已经取得不错的进展。Fang Wang等对尿素磺酰胺系列的药物设计和修饰得到了AGI
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6780，可以有效并选择性的抑制IDH2
R140Q
突变，并得到了复合物晶体结构(PDB：4JA8)。Wenyuan Lee等以PDB：4JA8为靶标从TCM数据库中进行虚拟筛选，希望筛选出具有抑制R140Q突变的IDH2抑制剂的传统中药成分，虚拟对接中发现相思碱和相思豆碱与目的蛋白结合更为牢固。Enasidenib(AG
‑
221)是Katharine Yen等通过高通量筛选出针对IDH2
R140Q
突变蛋白的小分子抑制剂，并
且得到了小分子和IDH2
R140Q
突变蛋白的复合物晶体结构(PDB：5196)，通过阻断突变蛋白2
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HG的产生达到抑制肿瘤的目的。2017年8月，FDA批准了AG
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221上市，它的疗效也在临床试验中得到了验证。它曾获美国FDA颁发的优先审评资格和孤儿药资格。该药物作用机制是将AML患者体内的异柠檬酸(IDH2)转变成2羟戊二酸(2
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HG)，而非通常的α
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酮戊二酸，AG
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221可以抑制这一过程，缓解率达到56％。如果2
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HG的产生能够被取消，可以让恶性细胞返回到正常分化及成长为正常健康成人中性粒细胞的过程。
[0007]截至目前，只有Enasidenib(AG
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221)一个上市药物，近期Andrew M.Intlekofer等已经发现AG
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221出现了临床的一些缺陷，例如疗效不是特别明显，部分患者出现了耐药，因此结构新颖的IDH2抑制剂的研究显得尤为迫切。本专利技术利用化合物的理性设计策略，专利技术了一系列新型的均三嗪类衍生物，采用人源化的AM7577细胞模型进行体外活性筛选，发现两个活性强于AG
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221的药物，并进行了体内活性验证，新合成的两个均三嗪类化合物明显能够延长老鼠的中位生存期。Western Bloting实验表明，化合物T
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33能在10μM的浓度下能明显抑制IDH2(R140Q)的表达。

技术实现思路

[0008]为了克服现有技术的上述缺陷，本专利技术的实施例提供一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0009]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0010]本专利技术的一个目的在于提供一种具有能够治疗IDH2突变的新型化合物。该类化合物具有如下所示的结构：
[0011][0012]其中，R具有手性的取代五元环胺或六元环胺。
[0013]优选的，本专利技术的化合物为选自下表中的一种：
[0014][0015][0016][0017]本专利技术的另一个目的在于提供一种用于治疗IDH2基因突变的药物组合物，该药物组合物包含本专利技术所述的化合物或者其水合物、溶剂化物、晶型盐、代谢产物、或者药学上可接受的盐或酯或前药，以及药学上可接受的载体。
[0018]优选地，本专利技术所述的药用组合物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂和外用剂型的剂型。
[0019]优选地，所述外用剂型为溶液剂、悬浮剂或者气雾剂。
[0020]本专利技术的所述化合物可以单独或者相互结合给药，也可以与其他药学上可接受的活性化合物联合给药。所述化合物可以药物组合物的形式通过口服、直肠、肠胃外、局部给药施予有需要的人或动物。
[0021]所述药物组合物通常根据常规方法将活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，制成合适的剂型。所述药学上可接受的载体指药学领域常规的惰性载体。
[0022]除了活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种均三嗪类衍生物，其特征在于：包括式Ⅰ所示化合物结构，其中，R具有手性的取代五元环胺或六元环胺；2.根据权利要求1所述的一种均三嗪类衍生物，其特征在于：所述衍生物具有式(Ⅱ)所示的结构；3.根据权利要求1所述的一种均三嗪类衍生物，其特征在于：所述衍生物具有式(Ⅲ)所示的结构；4.根据权利要求1所述的一种均三嗪类衍生物，其特征在于：所述化合物选自下述结构中的一种；
5.根据权利要求1
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4任意一项所述的均三嗪类衍生物的用途，其特征在于，用于治疗IDH2(R140q)基因突变或过表达的髓系白血病。6.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：靳如意，冯贻东，聂发毅，唐于平，冯汉林，
申请(专利权)人：深圳海王医药科技研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：