在非质子极性溶剂中制备稳定的普兰林肽治疗制剂的方法技术

某些实施方案涉及治疗剂的制剂以及制备这种制剂的方法，所述制剂包含至少一种溶解于非质子极性溶剂体系中的治疗剂，所述体系包含至少一种电离稳定赋形剂，所述电离稳定赋形剂的浓度足以赋予所述治疗剂物理和化学稳定性。的浓度足以赋予所述治疗剂物理和化学稳定性。的浓度足以赋予所述治疗剂物理和化学稳定性。

【技术实现步骤摘要】
在非质子极性溶剂中制备稳定的普兰林肽治疗制剂的方法
[0001]本申请是申请日为2016年9月25日申请号为201680056000.0专利技术名称为“在非质子极性溶剂中制备稳定的胰高血糖素治疗制剂的方法”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术一般涉及用于肠胃外施用的治疗制剂。特别地，本专利技术涉及用非质子极性溶剂来制备稳定的治疗制剂，其通过将治疗剂(活性成分)溶解于非质子极性溶剂体系中制备，而不需要在溶解于非质子极性溶剂体系中之前从缓冲水溶液中干燥肽。除了所述活性成分之外，制剂中还可以包含稳定赋形剂，特别是电离稳定赋形剂。

技术介绍

[0003]肽溶于非质子极性溶剂中相对于溶于水溶液中可表现出增强的稳定性和溶解性(参见US2014/0005135和US8,697,644)；然而，由于不具有存储稳定性，将一些肽直接溶解于非质子极性溶剂中通常不是一种可行的制备稳定的和治疗性的组合物的方法。一个特别的例子是胰高血糖素，一种用于治疗低血糖症的含有29个氨基酸残基的肽激素。胰高血糖素的等电点约为7.0，并且该分子在中性pH下基本不溶。因此，在分子能够以治疗相关浓度溶解之前，必须将水溶液制备成酸性或碱性。然而，酸性和碱性溶液促进胰高血糖素的降解途径，并且众所周知的是，在稀酸性溶液中胰高血糖素分子具有原纤维化和形成凝胶状聚集体的倾向。因此，由于胰高血糖素分子的不稳定性，目前可用的治疗剂是以冻干粉末的形式出售的，该粉末必须在使用前用稀释剂现重构。相比之下，在非质子极性溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中，胰高血糖素分子可以表现出增强的稳定性和溶解性。
[0004]除了肽和蛋白质之外，相对于水溶液来说，非质子极性溶剂也可以增强治疗性小分子药物的溶解性和稳定性。例如，在中性pH下，小分子药物地西泮在水中表现出极低的溶解度(<2mg/mL)。为了提高地西泮的溶解度，将水溶液的pH制备成酸性或碱性，这又增加了地西泮水解和降解的速率。相反，地西泮在非质子极性溶剂二甲基亚砜(DMSO)和N
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甲基吡咯烷酮(NMP)中是易溶的，相对于中性水溶液来说，其在DMSO和NMP中的溶解度至少要高一个数量级(>50mg/mL)。此外，在不存在制剂赋形剂的情况下，地西泮分子在DMSO和NMP中是稳定的，且在加速储存条件(40℃，75％RH)下，地西泮在非质子极性溶剂中下显示出至少6个月的稳定性(参见美国专利号9,125,805)。
[0005]在现有技术中已经描述了通过将肽直接溶解在非质子极性溶剂中来制备非水性肽制剂。例如，McMullen(英国专利申请2,119,248A，下文称为McMullen'248)描述了通过将胰岛素晶体直接溶解在DMSO中来制备胰岛素溶液。Stevenson等人(美国专利号5,932,547，下文称为Stevenson'547)公开了通过将肽直接溶解于非质子极性溶剂如DMSO或二甲基甲酰胺(DMF)中来制备肽组合物。Stevenson'547描述的组合物是通过将从制造商或供应商处获得的肽粉末直接溶解在非水溶剂中制备而成的溶液，并不包括使用稳定赋形剂添加到制剂，以此来建立可接受的电离特性，从而用于防止治疗分子的物理和/或化学降解。虽然相对于水将治疗分子直接溶解于非质子极性溶剂如DMSO中可以提高治疗分子的溶解度，但是
该分子仍然易受多种物理和化学降解途径的影响。因此，对于许多治疗分子来说，已经发现，将这些治疗分子直接溶解在非质子极性溶剂体系中，并不适合制备这些分子的稳定制剂。作为实例，在治疗相关浓度(例如，5mg/mL或约0.45％(w/w))下，将胰高血糖素粉末直接溶解在DMSO中制备而成的溶液，可以在初始形成澄清的单相组合物，但最终在室温下24小时内将会形成不溶性聚集体。因此，将一些肽直接溶解于非质子极性溶剂中并不是一种用于制备稳定的治疗制剂的可行方法。
[0006]本专利技术的制剂也不同于Prestrelski等人(美国专利8,697,644，下文称为Prestrelski'644)所描述的制剂，Prestrelski'644中公开了从缓冲水溶液中干燥活性成分(例如肽)，然后将所述肽粉末重构于非质子极性溶剂中，以此制备肽制剂。根据该方法，所述分子从用于干燥的缓冲水溶液中获得的电离特性，可以在粉末中保留，并且在非质子极性溶剂体系中溶解后继续保留。肽在干燥状态下保持其来自最后的水溶液电离特性的能力被称为“pH记忆”，所述肽是从该最终的水溶液干燥的。然而，该方法需要在非质子极性溶剂中重构之前进行干燥步骤，如冷冻干燥或喷雾干燥，此时将需要稳定赋形剂来保护分子免于干燥期间遇到的应力(例如热应力，机械应力，界面应力)。此外，由于针对特定的治疗剂，干燥分子所需的操作参数和配方组分必须经常进行优化，而且从实验室规模转移到大规模生产和加工需要进一步的方法开发和优化，因此在产品开发途径中加入干燥步骤，在时间和费用两方面均显著增加了成本。
[0007]因此，仍然需要一种制剂平台，该制剂平台能够结合非质子极性溶剂体系提供的稳定性和溶解性，但是在生物相容的非质子极性溶剂体系中重构治疗分子之前，去除从水溶液干燥的要求，从而实现产品开发途径的简化和/或加快。

技术实现思路

[0008]当将治疗分子溶于非质子极性溶剂体系中时，其通常需要最佳或有益的电离特性以表现出延长的稳定性。本专利技术涉及一项出人意料的发现，即通过将治疗剂直接溶解于含有特定浓度的至少一种电离稳定赋形剂的非质子极性溶剂体系中，就可以获得治疗分子的最佳或有益的电离特性。本专利技术的某些实施方案涉及用于制备稳定的制剂的方法，所述稳定的制剂含有至少一种溶解在非质子极性溶剂体系中的治疗分子，该方法不需要在将治疗分子在非质子极性溶剂体系中重构之前将其预先从缓冲水溶液干燥。
[0009]将治疗剂直接溶解于非质子极性溶剂中或者将治疗剂在非质子极性溶剂中重构之前从水溶液中干燥，会产生潜在的稳定性问题和增加的制造复杂性的问题，对此本专利技术人已经找到了解决方案。该解决方案在于直接将治疗剂(例如从商业制造商或供应商处获得的粉末)以及有效量的用于构建治疗剂的适当电离的电离稳定赋形剂溶解在非质子极性溶剂体系中。
[0010]特别是，能在非质子极性溶剂体系中重构之前避免从缓冲水溶液中干燥肽例如通过冷冻干燥，预期在各种产品开发的整个期间都会节省大量的时间和成本。众所周知，干燥方法的发展是一项昂贵且耗时的处理步骤，其通常必须针对每种治疗分子量身定制。此外，由于最初的研究和优化的加工步骤是实验室规模，而在生产期间，使用的是与实验室规模相比大大不同的设备和/或仪器，由此将干燥步骤放大将会变得复杂。因此，如果能够在没有这种干燥步骤的情况下，通过将活性成分直接溶解在非质子极性溶剂体系中来制备稳定
的治疗性肽制剂，将会通过省去昂贵且耗时的处理步骤来促进放大和制造。此外，在干燥过程中，由于治疗剂暴露于多重应力下，会降解所述分子，由此通常需要向制剂中添加稳定赋形剂(例如二糖，如海藻糖和蔗糖)，主要用来防止活性剂在干燥过程中降解。通过省去干燥步骤，可以尽可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种稳定的制剂，其包含：(a)普兰林肽或其盐，其中所述普兰林肽或其盐不是通过在溶解于非质子极性溶剂中之前从缓冲水溶液中干燥而制备的；(b)电离稳定赋形剂，其中所述电离稳定赋形剂是无机酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸或硝酸，所述电离稳定赋形剂的浓度为0.1mM至小于100mM；和(c)非质子极性溶剂，其是二甲基亚砜；其中(i)所述普兰林肽或其盐直接溶解于所述非质子极性溶剂中，其量为0.1mg/mL至所述普兰林肽或其盐的溶解极限，并且(ii)所述电离稳定赋形剂直接溶解于所述非质子极性溶剂中，其量为使所述普兰林肽或其盐的电离稳定。2.根据权利要求1所述的稳定的制剂，其还包含胰岛素肽或其盐，其中所述胰岛素肽或其盐溶解于所述非质子极性溶剂中，其量为0.1mg/mL至所述胰岛素肽或其盐的溶解极限。3.根据权利要求2所述的稳定的制剂，其中普兰林肽与胰岛素的比为1：3.5。4.根据权利要求1所述的稳定的制剂，其中所述非质子极性溶剂是脱氧的二甲基亚砜。5.根据权利要求1所述的稳定的制剂，其中水分含量小于10％w/w。6.根据权利要求5所述的稳定的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文，
申请(专利权)人：XERIS药物公司，
类型：发明
国别省市：