一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种医药中间体6

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体6
‑
氯烟腈的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体合成
，具体为一种医药中间体6
‑
氯烟腈的制备方法。

技术介绍

[0002]烟酸是一种重要的医药原料和化工中间体，烟酸的衍生物烟腈的用途也极其广泛，可以作为如医药、染料中间体、食品添加剂、饲料添加剂、农用杀菌剂、杀虫剂和除草剂等化合物的中间体。新烟碱类杀虫剂由于具有高效、低毒、无交互抗性和内吸性等特点，成为杀虫剂领域新的研究热点，目前有多种烟腈类新农药在投入到应用中，其中就包含新烟碱类药物，如吡虫啉和烯啶虫胺等，。
[0003]新烟碱类杀虫剂为昆虫乙酰胆碱受体激动剂,是继有机磷类、氨基甲酸酯类和拟除虫菊酯类等杀虫剂之后的第四大类杀虫剂。吡虫啉是其代表性药剂,主要用于防治水稻、小麦、棉田中的蚜虫、叶蝉、飞虱等 30 多种刺吸式口器害虫、地下害虫。6
‑
氯烟腈是新烟碱类杀虫剂一种重要的医药中间体，作为化工中间体可用来合成烟酸酰肼，以烟酸酰肼出发合成的许多化合物具有潜在的生物与医药活性。因此，6
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氯烟腈在食品、农药和生物医学领域中存在着巨大的发展潜力。
[0004]目前，6
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氯烟腈的国内外合成路线主要有以下几条：1987年，Hiroshi等人在研究3
‑
取代吡啶
‑1‑
氧化物和磷酰氯反应的位点选择性时，根据文献先在过氧化氢和间氯过氧苯甲酸作氧化剂的条件下生成3
‑
氰基吡啶氮氧化物，然后将3
‑
取代吡啶1
‑
氧化物加入POCl3中进行氯代，得到目标产物。（Chem. Pram. Bull. 1988, 36(6) 2244
‑
2247.）这个方案原料简单易得，操作简便，但此方案温度过高，用到过氧化物和POCl3等易爆炸试剂，不易控制，不适宜工业生产。在3
‑
氰基吡啶氮氧化物的氯代过程中，生成2
‑
氯
‑3‑
氰基吡啶与2
‑
氯
‑5‑
氰基吡啶的混合物及部分大极性杂质，后处理也较困难，。
[0005]2012年，Peter Bach等人在设计合成2，6
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二氯
‑3‑
氰基吡啶时，方法与Tao课题组十分类似，其中将氨水替换为一水合氨。从反应条件来看，用到的试剂及溶剂都较为常见，这为实现工业化提供了可能性，但酰胺化和脱水收率较低且反应时间过长，脱水步骤时间
长达18h，这样的收率和反应时间对实现工业化来说都不理想。（Eur. J. Org. Chem. 2012, 6940
–
6952.）。
[0006]针对以上合成方法中产率较低、步骤繁琐，分离困难，环境不友好等问题。本专利技术专利开发出一条原料易得、工艺简单、经济环保的6
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氯烟腈的合成工艺。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种以6
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氯烟酸为原料制备6
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氯烟腈的方法。该方法具有工艺简单、操作方便、条件温和、收率较高、纯度较高、成本较低等特点。
[0008]一种医药中间体6
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氯烟腈的制备方法，所述医药中间体6
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氯烟腈的结构式如式（Ⅰ）所示，其特征在于其制备方法为：以式（Ⅳ）所示的6
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氯烟酸为起始原料，在催化剂作用下于有机溶剂中与BTC进行氯代反应得到式（Ⅲ）所示的中间体，式（Ⅲ）所示的中间体再经过酰胺化、BTC脱水反应合成，经分离纯化合成目标产物，即式（I）所示的医药中间体6
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氯烟腈。具体包括以下步骤：（1）式（Ⅳ）所示的6
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氯烟酸加入溶剂A中，并滴加氯代试剂BTC的溶剂A溶液，在催化剂存在作用下，于一定温度下进行酰氯化反应，反应结束后得到式（Ⅲ）所示的6
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氯烟酰氯反应液；（2）将过量氨水加入式（Ⅲ）所示的6
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氯烟酰氯中进行酰胺化反应，反应结束后，过滤、氨水浸洗，抽滤烘干后得到式（Ⅱ）所示的6
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氯烟酰胺粗品；（3）将式（Ⅱ）所示的6
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氯烟酰胺加入溶剂B中，并加入脱水剂BTC的溶剂B溶液，一定温度下进行反应，由TLC跟踪至原料反应完全，反应结束后，加氨水淬灭多余的BTC，浓缩除去部分溶剂，然后加入冰水，过滤，再用冰水洗涤，抽滤烘干得到式（Ⅰ）所示的化合物，即6
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氯烟腈；。
[0009]所述的一种医药中间体6
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氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为N,N
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二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺或4
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二甲氨基吡啶，优选为N,N
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二甲基甲酰胺或三乙胺。
[0010]所述的一种医药中间体6
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氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（1）中的氯代试剂
7.63 (dd, 1H). 13
C NMR (400 MHz, DMSO) δ 172.43, 170.89, 155.80, 130.20, 126.73, 115.64, 53.57, 52.45, 37.04, 22.87.实施例26
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氯烟酰胺（Ⅱ）的制备1）在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的1000mL三口瓶中加入6
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氯烟酸（Ⅳ）（15.755g,100mmol）、催化剂吡啶（3.955g,50mmol）和溶剂甲苯30mL；将BTC（29.675 g，100mmol）溶于甲苯120mL中，在20℃下缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至100 o
C进行酰氯化反应，TLC监测反应结束。冷却得到黄色澄清透明液体6
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氯烟酰氯（Ⅲ）反应液；2）将225mL氨水转入滴液漏斗中，逐滴加入步骤1）的三口烧瓶之中，滴加时有白色产物生成，滴加温度控制在0 ℃，滴加完毕后有大量白色沉淀生成；氨水滴加完毕后，冰浴保温反应，TLC或液相观察反应进度，若反应完毕，停止反应。过滤，氨水浸洗，抽滤得到白色晶状固体，真空干燥，得到第二步产物6
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氯烟酰胺（Ⅱ）13.61g，产率为86.9%，纯度为99.13%。
[0021]实施例36
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氯烟酰胺（Ⅱ）的制备1）在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的1000mL三口瓶中加入6
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氯烟酸（Ⅳ）（15.755g,100mmol）、催化剂三乙胺（1.012 g,10 mmol）和溶剂氯仿20mL，将BTC（59.350 g，200 mmol）溶于氯仿500 mL中，在20℃下缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至回流进行酰氯化反应，TLC监测反应结束。冷却得到黄色澄清透明液体6
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氯烟酰氯（Ⅲ）反应液；2）将125mL氨水转本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体6
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氯烟腈的制备方法，所述6
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氯烟腈的结构式如式（Ⅰ）所示，其特征在于其制备方法为：以式（Ⅳ）所示的6
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氯烟酸为起始原料，在催化剂作用下于有机溶剂中与氯代试剂BTC进行氯代反应得到式（Ⅲ）所示的中间体，式（Ⅲ）所示的中间体再经过酰胺化、BTC脱水反应，经分离纯化合成目标产物，即式（I）所示的医药中间体6
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氯烟腈。2.根据权利要求1所述的一种医药中间体6
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氯烟腈的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：（1）式（Ⅳ）所示的6
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氯烟酸加入溶剂A中，并滴加氯代试剂BTC的溶剂A溶液，在催化剂存在作用下，于一定温度下进行酰氯化反应，反应结束后得到式（Ⅲ）所示的6
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氯烟酰氯反应液；（2）将过量氨水加入式（Ⅲ）所示的6
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氯烟酰氯中进行酰胺化反应，反应结束后，过滤、氨水浸洗，抽滤烘干后得到式（Ⅱ）所示的6
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氯烟酰胺粗品；（3）将式（Ⅱ）所示的6
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氯烟酰胺加入溶剂B中，并加入脱水剂BTC的溶剂B溶液，一定温度下进行反应，由TLC跟踪至式（Ⅱ）所示化合物反应完全，反应结束后，加氨水淬灭多余的BTC，浓缩除去部分溶剂，然后加入冰水，过滤，再用冰水洗涤，抽滤烘干得到式（Ⅰ）所示的化合物，即6
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氯烟腈；。3.根据权利要求1所述的一种医药中间体6
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氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为N,N
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二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺或4
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二甲氨基吡啶，优选为N,N
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二甲基甲酰胺或三乙胺。4.根据权利要求1所述的一种医药中间体6
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氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（1）中的氯代试剂BTC、催化剂、与式（Ⅳ）所示的6
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氯烟酸的物质的量比为0...

【专利技术属性】
技术研发人员：李坚军，刘力，王京荣，刘菲菲，韦钰，王思凯，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：