一种异烟肼吸入溶液剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种异烟肼吸入溶液剂及其制备方法和应用，该吸入溶液剂的组成包括异烟肼、渗透压调节剂、pH调节剂及水。本发明专利技术的优点是通过口鼻吸入直接作用在肺部，可在肺部聚集成较高浓度，进入呼吸和血液循环系统，从而可达到全身用药的目的，并且吸入制剂大大减少了由肝肾对药物的代谢过程，极大降低了对患者的肝肾损伤。肝肾损伤。

【技术实现步骤摘要】
一种异烟肼吸入溶液剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种异烟肼吸入溶液剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]异烟肼(Isoniazid)，化学名为：4
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吡啶甲酰肼，与利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺同为一线抗结核药。作为化学药，异烟肼专利技术于1952年，异烟肼的专利技术使治疗结核病起了根本性的变化，在这近70年的使用历史中，虽然有的病患所感染的结核菌已产生了耐药性，但绝大部分医生仍认为它是治疗结核病不可缺少的主药。异烟肼的结构式如下：
[0003][0004]异烟肼注射液于1960年首次在日本上市，上市50多年来具有治疗结核病疗效显著，不良反应少的特点。异烟肼注射液对于不能口服给药的严重结核患者具有起效快、能迅速稳定病情的特点。目前在欧美、日本等发达国家仍在沿用，在广大发展中国家仍是临床一线用药，临床治疗成本低、疗效确切，具有不可取代性。然而，我们在临床调研及药品研发过程中也发现，由于异烟肼中的游离肼不好控制，制得的异烟肼注射液极易不稳定，且没有口服用药吸收率高及用药安全。
[0005]目前，针对异烟肼制剂展开了多方面的研究，例如开发新剂型。雾化吸入制剂是一种通过肺部给药的特殊剂型，通过局部给药的方式可以快速、直接地进入肺部发挥药效，降低给药剂量，提高药物疗效，对于哮喘、COPD、呼吸道感染、囊性纤维化、肺心病、肺动脉高压等呼吸系统疾病有较好的治疗优势，特别方便儿童、老年、重患用药，且该疗法已多次被写进专家共识和诊疗指南。但是，目前市面上的雾化吸入制剂仍存在着一些问题，如：给药次数多带来的依从性差、剂量不准、雾化效率低、杂质含量高等。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术中的问题，本专利技术提供了一种异烟肼吸入溶液剂及其制备方法和应用，该异烟肼吸入溶液剂通过口鼻吸入直接作用在肺部，可在肺部聚集成较高浓度，进入呼吸和血液循环系统，从而可达到全身用药的目的，并且使用柠檬酸作为pH调节剂可改善制剂杂质含量高的问题。
[0007]本专利技术提供的具体技术方案如下：
[0008]一种异烟肼吸入溶液剂，该吸入溶液剂包括异烟肼、渗透压调节剂、pH调节剂及水。
[0009]通过上述技术方案，该异烟肼吸入溶液剂可替代口服及其他剂型，其由口鼻直接吸入，避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，可在肺部聚集成较高浓度，从而进入呼吸和血液循环系统，进而达到全身治疗的目的，并且大大减少了由肝肾对药物的代谢过程，极大降低了对患者的肝肾损伤；进而弥补了目前国内外市场上的空白，提供了一种异烟肼新型、安全、有效的给药方式，为肺部结核病的治疗提供一种全新的解决方案。
[0010]进一步地，该吸入溶液剂的单剂量以重量份计，包括100～200mg异烟肼、10～30mg渗透压调节剂、(0.3％～0.5％)pH调节剂及(1g～2g)水。
[0011]通过上述技术方案，其组成成分简单，其pH值控制范围满足临床用药安全性要求，同时渗透压近等渗，可以减少吸入用异烟肼溶液引起支气管痉挛和咳嗽；而且制备的制剂质量稳定，雾化效率高，质量不低于已上市的原研注射剂；处方中采用较温和的pH调节剂调节 pH，相对减少使用盐酸作为pH调节剂质子对肼基的进攻，可大大减缓异烟肼的水解，减少毒性杂质的产生。
[0012]进一步地，所述吸入溶液剂的渗透压摩尔浓度为270mOsm/L～310mOsm/L，满足临床用药需求。
[0013]进一步地，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇中的一种或多种。
[0014]进一步地，所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠、柠檬酸及柠檬酸钠的一种或多种，优选为柠檬酸。
[0015]进一步地，所述水选自饮用水、纯化水或注射用水。
[0016]进一步地，该异烟肼吸入溶液剂采用PARI PlusTM压缩雾化器雾化后，其空气动力学质量中值直径在2
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5μm，微细粒子百分比为30％
‑
70％，雾化后的给药时间为10
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30min。
[0017]本专利技术还提供一种所述异烟肼吸入溶液剂的制备方法，其包括如下步骤：
[0018]步骤S1.按照所述原料配比进行配液；将渗透压调节剂溶解在定容总体积80～90％、温度为30～60℃的水中，搅拌至完全溶解，形成水溶液；向水溶液中加入异烟肼，搅拌至完全溶解，再加入pH调节剂调节pH至6～7，进一步优选为6.3～6.7，搅拌均匀；
[0019]步骤S2.定容；向步骤S1中加水定容至总体积，搅拌均匀，制备成中间体药液；
[0020]步骤S3.质量检测；
[0021]步骤S4.过滤、灌封；检测合格的中间体药液依次经过0.45μm和0.22μm过滤器过滤，采用吹灌封一体灌封设备，并灌装于2ml聚乙烯塑料安瓿瓶中；
[0022]通过上述技术方案，本专利技术提供的异烟肼吸入溶液剂为单剂量，采用聚乙烯包装，除菌过滤工艺，可大大提高制剂的杂质水平，且临床使用过程便捷，安全，更好地提高了患者的适应性；并且，整个制备工艺简单，设备成本低，便于产业化生产。
[0023]进一步地，在步骤S1中，配液前用0.02～0.05％的EDTA
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2Na冲洗管道。
[0024]通过上述技术方案，异烟肼吸入溶液剂对金属离子较为敏感，因此在生产配液前用0.02～0.05％的EDTA
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2Na冲洗管道，防止生产过程因金属离子导致的批间质量差异性。
[0025]另外，本专利技术提供了一种上述异烟肼吸入溶液剂的应用，异烟肼吸入溶液剂在制备肺部结核杆菌感染的药物中的应用。
[0026]有益效果：(1)与其他剂型相比，异烟肼吸入溶液剂药物由口鼻直接吸入，可在肺部聚集成较高浓度，从而进入呼吸和血液循环系统，进而达到全身治疗的目的，极大地降低了对患者的肝肾损伤，用药更安全；(2)处方组成成分简单，pH值控制范围满足临床用药安全性要求，同时渗透压近等渗，可以减少吸入异烟肼溶液引起支气管痉挛和咳嗽；(3)选用柠檬酸作为pH调节剂可改善杂质含量高的问题；(4)配液前用0.02～0.05％的EDTA
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2Na 冲洗管道，可以防止生产过程因金属离子导致的批件质量差异；(5)所制备的制剂质量稳定，雾化效率高。
具体实施方式
[0027]下面通过实施例的方式对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0028]实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。在以下实施例中，异烟肼的用量均是以无水物计。
[0029]实施例1
[0030]处方：
[0031][0032][0033]制备工艺：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异烟肼吸入溶液剂，其特征在于，该吸入溶液剂包括异烟肼、渗透压调节剂、pH调节剂及水。2.根据权利要求1所述的异烟肼吸入溶液剂，其特征在于，该吸入溶液剂的单剂量以重量份计，包括100～200mg异烟肼、10～30mg渗透压调节剂、(0.3％～0.5％)pH调节剂及(1g～2g)水。3.根据权利要求1所述的异烟肼吸入溶液剂，其特征在于，所述吸入溶液剂的渗透压摩尔浓度为270mOsm/L～310mOsm/L。4.根据权利要求1所述的异烟肼吸入溶液剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的异烟肼吸入溶液剂，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠、柠檬酸及柠檬酸钠的一种或多种。6.根据权利要求5所述的异烟肼吸入溶液剂，其特征在于，所述的pH调节剂为柠檬酸。7.根据权利要求1所述的异烟肼吸入溶液剂，其特征在于，所述水选自饮用水、纯化水或注射用水。8.根据权利要求1所述异烟肼吸入溶液剂，其特征在于，该异烟肼吸入溶液剂采用PARI PlusTM压缩雾化器雾化后，其空气动力学质量...

【专利技术属性】
技术研发人员：任恒春，李俊霞，赵梦晴，
申请(专利权)人：郑州深蓝海生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：