本发明专利技术公开了一种肝靶向聚合物胶束递药系统及其制备方法和应用。所述递药系统是由丙烯酰碳酸酯与内酯开环聚合形成双键可修饰聚合物，然后分别经过两性离子材料和胆酸衍生物修饰，形成两种修饰后的聚合物，二者以自组装的方式装载胰岛素和盐酸小檗碱后进行紫外光交联，形成所述的肝靶向聚合物胶束递药系统。该聚合物胶束递药系统以胆酸衍生物作为靶向载体，盐酸小檗碱促进胰岛素诱导的葡萄糖消耗和葡萄糖摄取。联合使用盐酸小檗碱与胰岛素，可以减少胰岛素用量，降低低血糖风险，增加胰岛素敏感性，协同提升降糖效果。经紫外光照射形成交联结构，提高了胰岛素和盐酸小檗碱的抗胃酸能力，增加聚合物胶束的稳定性以避免突释，实现长效降糖。实现长效降糖。实现长效降糖。
【技术实现步骤摘要】
一种肝靶向聚合物胶束递药系统及其制备方法和应用
[0001]本专利技术涉及一种肝靶向聚合物胶束递药系统及其制备方法和应用，属于高分子材料学和药物制剂领域。
技术介绍
[0002]糖尿病是以高血糖为主要特征的慢性疾病，属于代谢障碍型内分泌疾病，2型糖尿病占我国糖尿病患者的大多数，病程长的2型糖尿病患者常伴有严重并发症(Nutr Metab(Lond),2017,14:60.)。目前临床主要通过注射外源胰岛素治疗糖尿病，但皮下注射剂量稍有偏差就会造成低血糖，而且糖尿病患者需要多次注射，会造成患者疼痛和局部皮肤组织坏死。口服胰岛素是一种便捷的胰岛素制剂，然而胃肠道作为最为主要的口服药物吸收部位，存在复杂的生理屏障严重阻碍了胰岛素的吸收。聚合物纳米载体递送蛋白质药物稳定可靠，聚合物载体可以使嵌入的胰岛素抵抗pH变化和酶消化，并调节胰岛素的释放曲线，在改善胰岛素的口服吸收效果方面成果显著(Biomaterials,2011,32(36):9826
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9838)。CN113230232公开了一种pH敏感可降解的两性离子微胶囊及其制备方法和应用，其制备的包载蛋白质药物的两性离子微胶囊口服后在抗胃部酸性环境和肠道跨膜转运方面的有一定的优势，但由于制备的微囊缺乏肝靶向能力，以及微囊跨膜效率不够高，制备的微囊生物利用度较低。
[0003]蛋白药物克服胃肠道屏障后进入血液，大部分药物进入血液循环后经过门静脉进入肝脏。肝脏是胰岛素的主要作用器官，其作用于肝脏上的胰岛素受体，促进肝脏对葡萄糖的摄取并将其转化为肝糖原。药物需要在靶器官达到有效蓄积，才能精准发挥治疗作用。胆酸是一种内源性肝细胞特异性天然配体，具有较好的生物兼容性。在肝肠循环的过程中，仅有少量胆酸进入血液，因此胆酸具有高度的器官特异性。以胆酸衍生物为靶向载体，不仅能够实现药物的肝靶向，还能减少毒副作用，提高药物的口服生物利用度。Bao等人制备了具有葡聚糖和胆酸表面的胰岛素纳米颗粒，该纳米颗粒实现了靶向运送胰岛素至肝脏的目的，增强了胰岛素在肠道和肝脏中的口服吸收，并将纳米颗粒口服生物利用度提高至20.5％(J Mater Chem B.2021,31(7):6234
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6245)。
[0004]常用的降血糖药物除了胰岛素以外，盐酸小檗碱(BBR)已被证实在体内外具有明确的降血糖疗效，其发挥作用的主要部位是肝脏。在胰岛素存在下，盐酸小檗碱对胰岛素诱导的葡萄糖消耗和葡萄糖摄取具有协同作用，盐酸小檗碱通过抑制线粒体的功能，刺激糖酵解和激活AMPK通路来降低血糖，它在治疗糖尿病的同时还能治疗相关的一些并发症(中国中药杂志,2014,39(08):1374
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1378)。BBR可降低STZ诱导的小鼠的血糖水平，改善了胰岛素和葡萄糖耐量，BBR同时减弱了胰高血糖素诱导的肝细胞中葡萄糖的产生和糖异生基因的表达，可能是通过减少cAMP导致CREB的磷酸化，抑制了乳酸和胰高血糖素诱导的肝糖异生(Oxidative Medicine and Cellular Longevity,2020:6210526)。
[0005]上述研究虽然能在一定程度上起到降低高血糖的效果，但对同时具有高效肠道跨膜转运能力、克服胃肠道屏障能力、肝靶向能力和更高效降糖效果的口服药物载体研究较
少，使降糖药物生物利用度大打折扣，这可能是限制药物发挥降糖作用的主要原因。
技术实现思路
[0006]专利技术目的：本专利技术第一目的是提供一种肝靶向聚合物胶束递药系统，本发的第二目的是提供一种肝靶向聚合物胶束递药系统的制备方法，本专利技术的第三目的是提供该肝靶向聚合物胶束递药系统在制备治疗糖尿病药物中的应用。
[0007]技术方案：本专利技术所述一种肝靶向聚合物胶束递药系统，所述递药系统是由丙烯酰碳酸酯(AC)与内酯开环聚合形成双键可修饰聚合物，然后分别经过两性离子材料和胆酸衍生物修饰，形成两种修饰后的聚合物，二者以自组装的方式装载胰岛素和盐酸小檗碱后进行紫外光交联，形成所述的肝靶向聚合物胶束递药系统。
[0008]进一步地，所述内酯为ε
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己内酯(ε
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CL)、δ
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戊内酯(δ
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CL)或聚氨基甲酸酯(PU)。
[0009]进一步地，所述两性离子材料为羧酸甜菜碱(CB)或磺基甜菜碱(SB)等。
[0010]进一步地，所述胆酸衍生物为熊去氧胆酸或脱氧胆酸。
[0011]进一步地，所述两性离子材料修饰，是由两性离子材料与含巯基结构的化合物反应后，再通过迈克尔加成反应在双键可修饰聚合物的AC端的碳碳双键上部分连接。
[0012]进一步地，所述含巯基结构的化合物为3,6
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二氧杂
‑
1,8
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辛烷二硫醇(2S)。
[0013]进一步地，所述胆酸衍生物修饰，是先通过迈克尔加成反应于双键可修饰聚合物的AC端的碳碳双键上连接含有酰胺结构的化合物，再催化其发生水解反应得到含氨基结构的化合物，最后通过酰胺反应连接胆酸衍生物。
[0014]进一步地，所述二者以自组装的方式装载胰岛素和盐酸小檗碱后进行紫外光交联，是将两种修饰后的聚合物溶解后，按照两性离子修饰聚合物与胆酸衍生物修饰聚合物物质的量比为1:(1
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4)混合，再与胰岛素和盐酸小檗碱混合自组装，最后加入交联剂和光引发剂，经紫外光照射，得到聚合物胶束溶液
[0015]本专利技术所述肝靶向聚合物胶束递药系统的制备方法，包括以下步骤：
[0016](1)双键可修饰聚合物的制备：
[0017]提前蒸馏制备无水内酯，在氮气保护下，将丙烯酰碳酸酯AC溶解于有机溶剂中，加入引发剂与无水内脂，再加入催化剂，油浴加热反应。加入终止剂终止反应后，沉淀，干燥，得到双键可修饰聚合物；
[0018](2)两性离子修饰聚合物的制备：
[0019]先用有机溶剂溶解两性离子材料和含有巯基结构的化合物，在氮气保护下，加入催化剂催化反应，得到含有巯基结构的两性离子材料。将步骤(1)中制备的双键可修饰聚合物与含巯基结构的两性离子材料混合，在氮气保护下，加入催化剂催化反应，得到两性离子修饰的聚合物；
[0020](3)胆酸衍生物修饰聚合物的制备：
[0021]将步骤(1)中制备的双键可修饰聚合物溶于有机溶剂中，加入含有酰胺结构的化合物，再加入催化剂，在氮气保护下反应，得到连接酰胺修饰部分的聚合物，再次加入催化剂，使其中的酰胺结构水解，得到氨基结构修饰的聚合物，该氨基结构修饰的聚合物与胆酸衍生物溶于有机溶剂中，加入活化剂进行活化，通过酰胺反应连接胆酸衍生物，得到胆酸衍生物修饰的聚合物；
[0022](4)聚合物胶束制备：
[0023]将步骤(2)得到的两性离子修饰的聚合物和(3)得到的胆酸衍生物修饰的聚合物溶于有机溶剂中，与溶剂分别溶解的胰岛素和盐酸小檗碱混匀，加入交联剂和光引发剂，紫外照射得到光交联的聚合物胶束溶液。...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种肝靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，所述递药系统是由丙烯酰碳酸酯与内酯开环聚合形成双键可修饰聚合物，然后分别经过两性离子材料和胆酸衍生物修饰，形成两种修饰后的聚合物，二者以自组装的方式装载胰岛素和盐酸小檗碱后进行紫外光交联，形成所述的肝靶向聚合物胶束递药系统。2.根据权利要求1所述的肝靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，所述内酯为ε
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己内酯、δ
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戊内酯或聚氨基甲酸酯，所述两性离子材料为羧酸甜菜碱或磺基甜菜碱，所述胆酸衍生物为熊去氧胆酸或脱氧胆酸。3.根据权利要求1所述的肝靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，所述两性离子材料修饰，是由两性离子材料与含巯基结构的化合物反应后，再通过迈克尔加成反应在双键可修饰聚合物的AC端的碳碳双键上部分连接。4.根据权利要求1所述的肝靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，所述胆酸衍生物修饰，是先通过迈克尔加成反应于双键可修饰聚合物的AC端的碳碳双键上连接含有酰胺结构的化合物，再催化其发生水解反应得到含氨基结构的化合物，最后通过酰胺反应连接胆酸衍生物。5.根据权利要求1所述的肝靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，所述二者以自组装的方式装载胰岛素和盐酸小檗碱后进行紫外光交联，是将两种修饰后的聚合物溶解后，按照两性离子修饰聚合物与胆酸衍生物修饰聚合物物质的量比为1:1
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4混合，再与胰岛素和盐酸小檗碱混合自组装，最后加入交联剂和光引发剂，经紫外光照射，得到聚合物胶束溶液。6.权利要求1
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5任一项所述肝靶向聚合物胶束递药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)双键可修饰聚合物的制备：提前蒸馏制备无水内酯，在氮气保护下，将丙烯酰碳酸酯AC溶解于有机溶剂中，加入引发剂与无水内脂，再加入催化剂，油浴加热反应，加入终止剂终止反应，沉淀，干燥，得到双键可修饰聚合物；(2)两性离子修饰聚合物的制备：先用有机溶剂溶解两性离子材料和含有巯基结构的化合物，在氮气保护下，加入催化剂催化反应，得到含有巯基结构的两性离子材料；将步骤(1)中制备的双键可修饰聚合物与含巯基结构的两性离子材料混合，在氮气保护下，加入催化剂催化反应，得到两性离子修饰的聚合物；(3)胆酸衍生物修饰聚合物的制备：将步骤(1)中制备的双键可修饰聚合物溶于有机溶剂中，加入含有酰胺结构的化合物，再加入催化剂，在氮气保护下反应，得到连接酰胺修饰部分的聚合物，再次加入催化剂，使其中的酰胺结构...
【专利技术属性】
技术研发人员：钱红亮，马俞宏，韩复玮，丰小龙，陈维，黄德春，钟伊南，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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