一种连续流制备恩扎卢胺的方法技术

本发明专利技术涉及一种连续流制备恩扎卢胺的方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术通过选择特定的连续流反应条件，实现了高收率、高质量、高选择性、低成本地合成恩扎卢胺(式I)。本发明专利技术的连续流制备方法显著降低了原料III的用量，降低了生产成本，降低了反应过程中产生的杂质含量及杂质种类，显著提高了反应收率和产物纯度，同时具有安全、环保和低成本的优势，应用前景广阔。景广阔。景广阔。景广阔。

【技术实现步骤摘要】
一种连续流制备恩扎卢胺的方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种连续流制备恩扎卢胺的方法。

技术介绍

[0002]世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布数据：全球癌症新发前列腺癌141万，死亡人数38万。中国新发前列腺癌12万，死亡人数5万。从发病年龄来看，我国城市地区自60岁开始出现前列腺癌的发病高峰。由于人均寿命的延长，人口老龄化的驱动，可以预见前列腺癌的绝对发病数将出现显著增长。
[0003][0004]恩扎卢胺，又称恩杂鲁胺，化学名为4
‑
[3
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
三氟甲基苯基)
‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑烷
‑1‑
基]‑2‑
氟
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺，是一种新型口服雄激素受体抑制剂，由Medivation公司和安斯泰来公司合作开发。目前已在美国、欧洲、加拿大、中国上市，商品名Xtandi。临床上用于治疗晚期转移性或复发的去势抵抗性前列腺癌患者，以及用于已经进行了药物或手术治疗的患者以减少睾酮。
[0005]IMS数据显示，2019年全球制剂恩扎卢胺总销售额为36.2亿美元，其中胶囊23.2亿美元，片剂13.3亿美元；2020年全球总销售额为44.8亿美元，其中胶囊为22.3亿美元，片剂为22.5亿美元；2021年全球总销售额为53.3亿美元，片剂呈显著增长趋势，其中40mg规格片剂在2021年的销售额为28亿美元左右，并开始挤占胶囊市场。因此，随着恩扎卢胺在市场上的不断增长，开发出一种成本低廉、易于工业化生产的方法制备恩扎卢胺具有重要意义。
[0006]公开号为CN103108549A的中国专利申请在其实施例5公开了一种恩扎卢胺的合成方法，具体如下：
[0007][0008]往圆底烧瓶中装料甲基酯D
‑
1(150g，0.56mol)、异硫氰酸酯F(255.6g，1.12mol)、DMSO(150mL，1当量)以及IPAc(300mL，2当量)。然后将混合物加热至83
‑
84℃，搅拌17.5小
时，并再用HPLC进行取样，显示96.2A％转变为希望的产物。然后将反应混合物冷却至65
‑
70℃并装料甲醇(22.5mL，0.15体积)。再将溶液搅拌45分钟并冷却至20
‑
25℃。之后用IPAc(900mL，6体积)稀释溶液并用去离子水(450mL，3体积)进行洗涤，并使用IPA(225mL，1.5体积)进行破乳。提取水相后，在30
‑
35℃下减压浓缩有机相至4.5体积(675mL)。之后用IPA(2000mL，13.3体积)稀释溶液并加热至75
‑
82℃(95℃的外套温度)。加热时溶液略微混浊，但在70
‑
71℃下开始澄清。随后在大气压下保持77
‑
82℃将溶液浓缩至8体积(1200mL)。1HNMR分析显示溶液中剩余7.3mol％的IPAc。随后将溶液冷却至77℃进行引晶，并花费5小时冷却至20
‑
25℃。在20
‑
25℃下保持8小时后花费2小时将该批冷却至0
‑
5℃。在0
‑
5℃下搅拌1小时后过滤浆液，用IPA(2
×
225mL)进行洗涤，真空条件下5分钟，然后在50
‑
55℃下真空干燥117小时。反应获得白色粉末状的产物I
‑
1(即恩扎卢胺)。
[0009]但是，一方面，上述方法为传统的釜式反应，存在成本高、安全风险大、三废多、操作复杂、环保压力大、产能受限、工业化生产困难等问题；另一方面，上述方法制备得到的恩扎卢胺收率较低，还有待进一步提高。

技术实现思路

[0010]为了解决现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种高收率、高纯度、高选择性、低成本的制备恩扎卢胺的方法。
[0011]本专利技术提供了一种连续流制备恩扎卢胺的方法，所述方法包括以下步骤：
[0012]1)将原料II溶于溶剂配制成溶液II，将原料III溶于溶剂配制成溶液III；原料II中，R选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苄基、被R1取代的C1‑6烷基，R1选自C1‑6烷氧基；
[0013]2)用输送泵P1将溶液II泵入预热模块A中，用输送泵P2将溶液III泵入预热模块B中；预热模块A的温度为80～105℃，预热模块B的温度为80～105℃；
[0014]3)将预热后的溶液II、溶液III送入连续流反应器中进行反应，得到反应液；连续流反应器的温度为105～175℃；
[0015]4)将反应液送入冷却模块降温，然后送入结晶釜结晶，过滤，收集固体，得到式I所示恩扎卢胺。
[0016]进一步地，R选自甲基、乙基、异丙基、丙烯基、苄基、甲氧基乙基。
[0017]进一步地，步骤1)中，所述溶剂为有机溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜、环丁砜、二乙二醇二甲醚、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、丙酮、乙腈、2
‑
甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物；
[0018]和/或，原料II、原料III的摩尔比为1.0：(1.1～1.5)；
[0019]和/或，溶液II的浓度为1.00～1.50mol/L，溶液III的浓度为3.00～5.00mol/L。
[0020]进一步地，步骤1)中，所述溶剂为二甲基亚砜；
[0021]和/或，原料II、原料III的摩尔比为1.0：1.2；
[0022]和/或，溶液II的浓度为1.06～1.24mol/L，溶液III的浓度为3.84～4.47mol/L。
[0023]进一步地，步骤2)中，预热模块A的温度为95～105℃，预热模块B的温度为95～105℃；
[0024]和/或，计量泵P1的流速为1ml/min～2000ml/min，计量泵P2的流速为1ml/min～1000ml/min，计量泵P1与计量泵P2的流速之比为3：(1.0～1.5)。
[0025]进一步地，步骤2)中，预热模块A的温度为100℃，预热模块B的温度为100℃；
[0026]和/或，计量泵P1与计量泵P2的流速之比为3：1。
[0027]进一步地，步骤3)中，连续流反应器的温度为120～165℃；
[0028]和/或，溶液II、溶液III在连续流反应器中的保留时间为5～15分钟。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连续流制备恩扎卢胺的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：1)将原料II溶于溶剂配制成溶液II，将原料III溶于溶剂配制成溶液III；原料II中，R选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苄基、被R1取代的C1‑6烷基，R1选自C1‑6烷氧基；2)用输送泵P1将溶液II泵入预热模块A中，用输送泵P2将溶液III泵入预热模块B中；预热模块A的温度为80～105℃，预热模块B的温度为80～105℃；3)将预热后的溶液II、溶液III送入连续流反应器中进行反应，得到反应液；连续流反应器的温度为105～175℃；4)将反应液送入冷却模块降温，然后送入结晶釜结晶，过滤，收集固体，得到式I所示恩扎卢胺。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自甲基、乙基、异丙基、丙烯基、苄基、甲氧基乙基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述溶剂为有机溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜、环丁砜、二乙二醇二甲醚、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、丙酮、乙腈、2
‑
甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物；和/或，原料II、原料III的摩尔比为1.0：(1.1～1.5)；和/或，溶液II的浓度为1.00～1.50mol/L，溶液III的浓度为3.00～5.00mol/L。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述溶剂为二甲基亚砜；和/或，原料II、原料III的摩尔比为1.0：1.2；和/或，溶液II的浓度为1.06～1.24mol...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭安勇，王正林，张俊华，郭鹏，
申请(专利权)人：广安爱斯特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：