抗IL-33抗体的配制品制造技术

本披露涉及包含大于约100mg/ml抗IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗IL
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33抗体的配制品
[0001]本申请要求于2020年5月11日提交的希腊专利申请号20200100239的优先权。该申请的内容通过引用以其全文并入本文。


[0002]本披露涉及抗IL
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33抗体，包括33_640087
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7B的高浓度水性配制品及其生物仿制药。

技术介绍

[0003]33_640087
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7B是一种人免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体(mAb)，它与人白细胞介素(IL)
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33结合，阻止IL
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33与其受体ST2结合，并且抑制转化为二硫键合(DSB)IL 33。33_640087
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7B在许多疾病中具有治疗潜力，并且目前正被开发用于治疗中度至重度慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和特应性皮炎(AD)；以及糖尿病性肾病(DKD)。
[0004]旨在将来通过皮下注射施用33_640087
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7B。本披露解决了该需求。

技术实现思路

[0005]33_640087
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7B的1期临床研究(研究D9180C00001)已经完成。D9180C00001研究是有88名参与者的人类首次、随机、安慰剂对照、盲法(研究者和参与者均致盲；主办者未致盲)临床研究(第I部分：在56名有轻度特异性反应史的健康志愿者中的单次上升剂量(SAD))；第II部分：在24名有轻度慢性阻塞性肺病的参与者中的多次上升剂量(MAD)；第III部分：在8名健康日本志愿者中的单次剂量)，用以评估33_640087
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7B的安全性、耐受性、PK和免疫原性。在研究的第I部分和第III部分中，发现33_640087
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7B普遍安全并且耐受性良好，静脉内(IV)施用高达300mg 33_640087
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7B后没有安全问题。在研究的第2部分中，COPD患者每隔14天皮下接受3剂33_640087
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7B。
[0006]对于1期临床研究，33_640087
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7B作为一种无菌的白色至米白色冻干粉末瓶装提供。每个小瓶含有标称50mg活性33_640087
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7B，旨在用于IV或SC施用。用1.2mL注射用无菌水复原后，溶液含有在20mM L组氨酸/L组氨酸盐酸盐、80mM L
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精氨酸
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盐酸盐、120mM蔗糖、0.02％(重量/体积[w/v])聚山梨醇酯80(pH 6.0)中的50mg/mL 33_640087
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7B。
[0007]在某些情况下，33_640087
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7B的预测有效剂量可高达300mg(或更大)。因此，低浓度配制品可为皮下施用提供屏障，特别是对于在慢性病症中使用。期望慢性障碍患者常规皮下施用6ml或更多药物产品以获得治疗剂量是不现实的。
[0008]因此，需要增加药物配制品中33_640087
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7B的浓度，特别是对于皮下施用。
[0009]然而，增加药物配制品中蛋白质的浓度会导致稳定性问题，例如蛋白质聚集导致形成高分子量种类(HMWS)。HMWS，特别是那些保留抗体大部分天然构型的HMWS，在一些蛋白质配制品中会引起特别关注。由于高蛋白质浓度诱导的可逆自缔合(RSA)，可形成可溶高阶种类。聚集也会潜在地影响治疗蛋白的皮下生物利用度和药代动力学。此外，在高浓度下形成可溶高阶种类可增加溶液粘度，使药物产品难以递送，特别是从具有高背压的设备(如预
填充注射器)递送。
[0010]本文提供了一种改善的抗IL
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33抗体配制品，其具有低粘度和降低的可逆自缔合特征，同时含有高浓度的抗体。
[0011]在一个方面，本披露提供了一种组合物，该组合物包含大于约100mg/ml的抗IL
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33抗体、至少约170mM精氨酸和缓冲液，其中该抗IL
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33抗体包含：重链可变结构域，该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO：1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：2的序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO：3的序列的VHCDR3；和重链可变结构域，该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO：5的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：6的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO：7的序列的VLCDR3。在一些情况下，该组合物进一步包含表面活性剂。
[0012]在另一个方面，本披露提供了一种组合物，该组合物包含大于约100mg/ml的抗IL
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33抗体、至少约150mM赖氨酸和缓冲液，其中该抗IL
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33抗体包含：重链可变结构域，该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO：1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：2的序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO：3的序列的VHCDR3；和重链可变结构域，该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO：5的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：6的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO：7的序列的VLCDR3。在一些情况下，该组合物进一步包含表面活性剂。
[0013]在一些情况下，该组合物是液体。在一些情况下，该组合物的特征在于，相对于包含较低浓度的该抗IL
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33抗体、20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖和0.02％(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)的组合物，其粘度降低。在一些情况下，该组合物的特征在于，相对于在包含20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖和0.02％(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)和较低浓度的该抗IL
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33抗体的组合物中该抗IL
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33抗体的可逆自缔合，其中的该抗IL
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33抗体具有降低的可逆自缔合。
[0014]在另一方面，本披露提供了一种组合物，该组合物包含约130mg/ml至约170mg/ml 33_640087
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7B、约0.03％(w/v)
±
0.015％聚山梨醇酯80、约220mM精氨酸和约16mM至约24mM组氨酸缓冲液，其中pH为pH 5.5
±
0.5。
[0015]在另一方面，本披露提供了一种组合物，该组合物包含约130mg/ml至约170mg/ml抗IL
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33抗体、约0.03％(w/v)
±
0.015％聚山梨醇酯80、约220mM精氨酸和约16mM至约24mM组氨酸缓冲液，其中pH为pH 5.5
±
0.5。
[0016]在另一方面，本披露提供了一种制品，该制品包含本文披露的组合物，例如，包含0.5ml至约5ml(例如，1ml至约3ml)的该组合物。
[0017]在另一方面，本披露提供了一种小瓶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，该组合物包含大于约100mg/ml的抗IL
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33抗体、至少170mM精氨酸或至少约150mM赖氨酸和缓冲液，其中该抗IL
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33抗体包含：i.重链可变结构域，该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO：1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：2的序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO：3的序列的VHCDR3；以及ii轻链可变结构域，该轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO：5的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：6的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO：7的序列的VLCDR3。2.如权利要求1所述的组合物，其中该抗IL
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33抗体包含：i.重链可变结构域，该重链可变结构域为：i.与SEQ ID NO：4具有至少95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸的序列；或ii由多核苷酸序列编码的氨基酸的序列，该多核苷酸序列与SEQ ID NO：11具有至少80％同一性；ii轻链可变结构域，该轻链可变结构域为：i.与SEQ ID NO：8具有至少95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸的序列；或ii由多核苷酸序列编码的氨基酸的序列，该多核苷酸序列与SEQ ID NO：12具有至少80％同一性；或iii.(a)的重链可变结构域和(b)的轻链可变结构域。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中该抗IL
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33抗体为IgG1抗体。4.如任一前述权利要求所述的组合物，其中该抗IL
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33抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变结构域、含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链、或含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链。5.如任一前述权利要求所述的组合物，其中该抗IL
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33抗体包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链、含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链、或含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链。6.如任一前述权利要求所述的组合物，其中该抗IL
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33抗体在体外HTRF竞争性结合测定中与33_640087
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7B竞争结合IL
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33。7.如任一前述权利要求所述的组合物，其中该抗IL
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33抗体以小于约200mg/ml、任选小于约180mg/ml、任选约130mg/ml至约170mg/ml的浓度存在。8.如任一前述权利要求所述的组合物，其中该抗IL
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33抗体以150mg/ml
±
10％的浓度存在。9.如任一前述权利要求所述的组合物，该组合物进一步包含表面活性剂。10.如权利要求9所述的组合物，其中该表面活性剂为聚山梨醇酯，任选地其中该表面活化剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或其混合物。11.如权利要求9或10中任一项所述的组合物，其中该表面活性剂的浓度为约0.005％(w/v)至约0.05％(w/v)。12.如权利要求11所述的组合物，该组合物包含0.03％(w/v)
±
0.010％(w/v)表面活性剂。13.如权利要求10至12中任一项所述的组合物，其中该表面活性剂为聚山梨醇酯80。14.如任一前述权利要求所述的组合物，该组合物包含至少约190mM精氨酸，任选约190mM至约250mM精氨酸。
15.如任一前述权利要求所述的组合物，该组合物包含约220mM精氨酸。16.如任一前述权利要求所述的组合物，其中该精氨酸为L
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精氨酸盐酸盐。17.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，该组合物包含约150mM至约250mM赖氨酸，任选约170mM赖氨酸。18.如任一前述权利要求所述的组合物，其中该缓冲液为组氨酸、琥珀酸盐或乙酸盐。19.如权利要求18所述的组合物，其中该缓冲液为组氨酸，任选地其中该缓冲液为L
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组氨酸/L
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组氨酸盐酸盐。20.如任一前述权利要求所述的组合物，其中该缓冲液的浓度为约10mM至约30mM，任选约16mM至约24mM，任选约17mM至约24mM，任选约18mM至约24mM。21.如权利要求19或20中任一项所述的组合物，其中该缓冲液的浓度为约19mM至约21mM，任选20mM
±
10％缓冲液。22.如任一前述权利要求所述的组合物，其为液体。23.如任一前述权利要求所述的组合物，其中pH小于约pH 6.0，任选地其中该pH为约pH 5.0至约pH 6....

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：