取代的氨基-嘧啶制造技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)的新型化合物，其中R1、R2和R3如本文所定义，还提供了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的氨基
‑
嘧啶
[0001]本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别地涉及自分泌运动因子(autotaxin，ATX)抑制剂(作为溶血磷脂酸(LPA)产生的抑制剂并因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂)，其用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼部病症、代谢病症、胆汁淤积性和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥。
[0002]本专利技术提供了式I的新型化合物，
[0003][0004]其中
[0005]R1选自由以下项组成的组：
[0006]i)5或6元杂芳基，
[0007]ii)5或6元取代的杂芳基，
[0008]iii)5或6元杂环烷基，
[0009]iv)5或6元取代的杂环烷基，
[0010]其中取代的杂芳基或取代的杂环烷基被一个或多个烷基取代基取代；
[0011]R2选自由以下项组成的组
[0012]i)H，
[0013]ii)氰基，
[0014]iii)卤素，
[0015]iv)C1‑6‑
烷基，
[0016]v)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，
[0017]R3选自由以下项组成的组
[0018]i)H，
[0019]ii)卤素，
[0020]iii)C1‑6‑
烷基，
[0021]iv)卤代
‑
C1‑6‑
>烷基，
[0022]或药用盐。
[0023]此外，本专利技术包括所有外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或光学异构体。
[0024]autotaxin(ATX)是一种分泌酶，也称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D，它对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性信号传导分子溶血磷脂酸(LPA)至关重要。已经发现，血浆LPA水平与ATX活性密切相关，因此ATX被认为是细胞外LPA的重要来源。使用原型ATX抑制剂的早期实验表明，这种化合物能够抑制小鼠血浆中的LPA合成活性。
1970年代和1980年代初期进行的工作表明LPA可以引发广泛的细胞反应；包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等。LPA通过向几种G蛋白偶联受体(GPCR)传导信号来介导其效应；第一成员最初表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或室管膜区基因
‑
1(vzg
‑
1)，但现在称为LPA受体。原型组现在由LPA1/Edg
‑
2/VZG
‑
1、LPA2/Edg
‑
4和LPA3/Edg
‑
7组成。最近，已经描述了另外三种LPA受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，它们与核苷酸选择性嘌呤能受体的关系比与原型LPA1
‑
3受体的关系更密切。ATX
‑
LPA信号传导轴参与大范围的生理和病理生理功能，包括例如神经系统功能、血管发育、心血管生理、生殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维化以及肥胖和/或其他代谢疾病(例如糖尿病)。因此，ATX活性增加和/或LPA水平增加、LPA受体表达改变和对LPA应答改变可能有助于与ATX/LPA轴相关的许多不同病理生理状况的开始、进展和/或结果。
[0025]根据本专利技术，式I化合物或其药用盐和酯可用于治疗或预防与autotaxin的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、疾患或病症。
[0026]本文所述的式I化合物或其药用盐和酯抑制autotaxin活性并因此抑制LPA产生并调节LPA水平和相关信号传导。本文所述的autotaxin抑制剂可用作治疗或预防疾病或病症的药剂，在该疾病或病症中，ATX活性和/或LPA信号传导参与、涉及疾病的病因或病理或以其他方式与该疾病的至少一种症状相关。ATX
‑
LPA轴牵涉到例如血管生成、慢性炎症、自身免疫疾病、纤维化疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼部疾病、代谢疾病(诸如肥胖和/或糖尿病)、胆汁淤积或其他形式的慢性瘙痒等病症以及急性和慢性器官移植排斥。
[0027]本专利技术的目的是式I化合物及其上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途；用于制备所述化合物、中间体、药物组合物、含有所述化合物、其药用盐或酯的药物的方法；所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与ATX的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾患或病症，特别是在治疗或预防肾脏疾病、肝脏疾病、炎症性疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维化疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥的用途；以及所述化合物、盐或酯用于生产治疗或预防肾脏疾病、肝脏疾病、炎症性疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维化疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥的药物的用途。更具体地，式I化合物及其上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途；用于制备所述化合物、中间体、药物组合物、含有所述化合物、其药用盐或酯的药物的方法；所述化合物、盐或酯用于治疗或预防眼部疾病，特别是青光眼的用途。
[0028]术语“C1‑6‑
烷基”表示具有1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在一些实施例中，如果没有另外描述，烷基包含1至6个碳原子(C1‑6‑
烷基)，或1至4个碳原子(C1‑4‑
烷基)。C1‑6‑
烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。具体的烷基基团包括甲基、异丙基和叔丁基。当命名具有特定数量的碳的烷基残基时，可以包括具有该数量的碳的所有几何异构体。因此，例如，“丁基”可以包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，并且“丙基”可以包括正丙基和异丙基。
[0029]术语“氰基”表示
‑
C≡N基团。
[0030]术语“卤素”、“卤化物”和“卤代”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯。
[0031]术语“卤代
‑
C1‑6‑
烷基”表示一种C1‑6‑
烷基基团，其中该C1‑6‑
烷基基团的氢原子中
的至少一个被相同或不同的卤素原子取代。具体示例为二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基和三氟乙基。更特别的实例为三氟甲基。
[0032]术语“杂芳基”单独使用或组合使用表示包含至少一个芳环的单环或多环基团，其中该芳环包含至少一个环杂原子。在一些实施例中，杂原子独立地选自由N、O和S组成的组。除非另外指明，否则杂芳基基团可包含5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其中环原子是指一个或多个环中的碳和杂原子的总和(例如，为5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物，其中R1选自由以下项组成的组：i)5或6元杂芳基，ii)5或6元取代的杂芳基，iii)5或6元杂环烷基，iv)5或6元取代的杂环烷基，其中取代的杂芳基或取代的杂环烷基被一个或多个烷基取代基取代；R2选自由以下项组成的组i)H，ii)氰基，iii)卤素，iv)C1‑6‑
烷基，v)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，R3选自由以下项组成的组i)H，ii)卤素，iii)C1‑6‑
烷基，iv)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，或药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为卤素。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3为Cl。4.根据权利要求1至3所述的化合物，其中R2选自由以下项组成的组：i)H，ii)氰基。5.根据权利要求1至4所述的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：i)5或6元杂芳基，ii)5或6元取代的杂芳基，iii)5或6元取代的杂环烷基，其中取代的杂芳基或取代的杂环烷基被一个或多个烷基取代基取代；R2选自由以下项组成的组：i)H，ii)氰基，
R3为卤素，及其药用盐。6.根据权利要求1至5所述的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：i)5或6元杂芳基，ii)5或6元取代的杂芳基，iii)5或6元取代的杂环烷基，其中取代的杂芳基或取代的杂环烷基被一个或多个烷基取代基取代；R2选自由以下项组成的组：i)H，ii)氰基，R3为Cl，及其药用盐。7.根据权利要求1至6所述的化合物，其中R1选自3
‑
甲基
‑
1，2，4
‑
噁二唑
‑5‑
基、3
‑
甲基
‑
1，2，4
‑
三唑
‑1‑
基、3
‑
甲基异噁唑
‑5‑
基、3
‑
甲基吡唑
‑1‑
基、4
‑
甲基噁唑
‑2‑
基、4
‑
甲基吡唑
‑1‑
基、4
‑
甲基三唑
‑2‑
基、5，5
‑
二甲基
‑
4H
‑
异噁唑
‑3‑
基、5
‑
甲基
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基、5
‑
甲基噁唑
‑2‑
基、5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基、5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基、噁唑
‑2‑
基、吡嗪
‑2‑
基和哒嗪
‑3‑
基。8.根据权利要求1至7所述的化合物，其中R1选自3
‑
甲基
‑
1，2，4
‑
噁二唑
‑5‑
基、3
‑
甲基
‑
1，2，4
‑
三唑
‑1‑
基、3
‑
甲基异噁唑
‑5‑
基、3
‑
甲基吡唑
‑1‑
基、4
‑
甲基噁唑
‑2‑
基、4
‑
甲基吡唑
‑1‑
基、4
‑
甲基三唑
‑2‑
基、5，5
‑
二甲基
‑
4H
‑
异噁唑
‑3‑
基、5
‑
甲基
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基、5
‑
甲基噁唑
‑2‑
基、5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基、5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基、噁唑
‑2‑
基、吡嗪
‑2‑
基和哒嗪
‑3‑
基，其中取代的杂芳基被一个或多个烷基取代基取代；R2选自由以下项组成的组：i)H，ii)氰基，R3为Cl，及其药用盐。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其选自N
‑
(5
‑
氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1，2，4
‑
噁二唑
‑5‑
基)嘧啶
‑2‑
胺；N
‑
(5
‑
氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)
‑5‑
(5
‑
甲基
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基)嘧啶
‑2‑
胺；N
‑
(5
‑
氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
甲基噁唑
‑2‑
基)嘧啶
‑2‑
胺；N
‑
(5
‑
氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)
‑5‑
(3
‑
甲基异噁唑
‑5‑
基)嘧啶
‑2‑
胺；N
‑
(5
‑
氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
胺；N
‑
(5
‑
氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)
‑5‑
(3

【专利技术属性】
技术研发人员：维吉尼亚，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：