用于炎性肠病的组合疗法制造技术

本文提供了用于治疗炎性肠病或其至少一种症状的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的：选自免疫抑制剂和氨基水杨酸的化合物；和一种或更多种乳杆菌属(Lactobacillus)物种和/或来源于在其中已经培养了所述一种或更多种乳杆菌属物种的培养基的培养物上清液或无细胞培养物滤液，所述一种或更多种乳杆菌属物种选自布氏乳杆菌(Lactobacillus buchneri)、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、玉米乳杆菌(Lactobacillus zeae)、芜菁乳杆菌(Lactobacillus rapi)、类谷糠乳杆菌(Lactobacillus parafarraginis)和食二酸乳杆菌(Lactobacillus diolivorans)。diolivorans)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于炎性肠病的组合疗法


[0001]本公开内容总体上涉及用于治疗或预防炎性肠病的方法。
[0002]背景
[0003]炎性肠病是复杂的胃肠道特发特应性状况，其在工业化国家日益流行，并且估计仅在美国就有多于一百万患者。炎性肠病有两种主要的亚型，克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病可以发生在下胃肠道的任何部位，尽管它主要影响回肠和大肠。溃疡性结肠炎大多局限于结肠，并且可以使个体易患结肠炎相关癌症，通常为结肠直肠癌。
[0004]克罗恩病和溃疡性结肠炎的病因尚未完全阐明，但它们被认为是肠黏膜的炎性状况，其特征在于使针对胃肠道共生微生物群(commensal microbiota)的免疫应答改变和失调。在症状上，这些疾病与腹痛、腹泻(通常有血)以及各种其他临床表现诸如关节炎和葡萄膜炎相关。
[0005]多年来，类固醇(特别是皮质类固醇，诸如泼尼松)是炎性肠病的主要治疗选择。然而，类固醇的长期使用与显著的不希望的副作用相关，并且该疾病可能成为类固醇难治性的。目前用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎两者的非基于类固醇的治疗选择包括氨基水杨酸(诸如5
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氨基水杨酸、柳氮磺胺吡啶、美沙拉明)、抗生素(诸如环丙沙星和甲硝唑)、免疫抑制剂(诸如环孢菌素A、他克莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(诸如英利昔单抗、阿达木单抗)和Janus激酶(JAK)抑制剂(诸如托法替尼)。然而，患者对这些治疗的响应随着疾病的严重程度而变化，并且也可能随着活动性炎症和缓解的周期而变化。
[0006]对于开发新的和改进的用于治疗炎性肠病的治疗选择存在持续的需求。
[0007]本公开内容的概述
[0008]本专利技术的第一方面提供了用于治疗炎性肠病或其至少一种症状的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的：
[0009](i)选自免疫抑制剂和氨基水杨酸的化合物；和
[0010](ii)一种或更多种乳杆菌属(Lactobacillus)物种和/或来源于在其中已经培养了所述一种或更多种乳杆菌属物种的培养基的培养物上清液或无细胞培养物滤液，所述一种或更多种乳杆菌属物种选自布氏乳杆菌(Lactobacillus buchneri)、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、玉米乳杆菌(Lactobacillus zeae)、芜菁乳杆菌(Lactobacillus rapi)、类谷糠乳杆菌(Lactobacillus parafarraginis)和食二酸乳杆菌(Lactobacillus diolivorans)。
[0011]炎性肠病可以是急性状况或慢性状况。通常，炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。在示例性实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎可以是慢性溃疡性结肠炎。
[0012]炎性肠病的症状可以是临床症状，例如，粪便稠度差、存在便血、腹痛或腹泻，或者可以是生理症状，包括促炎性细胞因子的表达升高。
[0013]在实施方案中，免疫抑制剂是钙调神经磷酸酶抑制剂。在示例性实施方案中，钙调神经磷酸酶抑制剂是环孢菌素A。
[0014]在实施方案中，免疫抑制剂是TNF抑制剂。在示例性实施方案中，TNF抑制剂是阿达木单抗。
[0015]在实施方案中，免疫抑制剂是JAK抑制剂。在示例性实施方案中，JAK抑制剂是托法替尼。
[0016]在示例性实施方案中，氨基水杨酸是5
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氨基水杨酸。
[0017]一种或更多种乳杆菌属物种可以包括所述乳杆菌属物种中的至少三种，任选地包括布氏乳杆菌(L.buchneri)、类干酪乳杆菌(L.paracasei)和玉米乳杆菌(L.zeae)的组合。因此，在实施方案中，该方法包括向受试者施用布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌或来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液的组合。
[0018]在实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的环孢菌素A以及布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌或来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液的组合。
[0019]在实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的TNF抑制剂，任选地阿达木单抗，以及布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌或来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液的组合。
[0020]在实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的JAK抑制剂，任选地托法替尼，以及布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌或来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液的组合。
[0021]在实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的5
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氨基水杨酸以及布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌或来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液的组合。
[0022]免疫抑制剂或氨基水杨酸和一种或更多种乳杆菌属物种、来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液，可以被配制在同一组合物中用于施用。可选地，免疫抑制剂或氨基水杨酸和一种或更多种乳杆菌属物种可以在单独的组合物中施用。这样的分别施用可以是顺序性的或同时的。
[0023]免疫抑制剂或氨基水杨酸和一种或更多种乳杆菌属物种、来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液，可以通过相同或不同的途径(例如，口服、舌下、表面(topically)或肠胃外)施用。
[0024]本公开内容的第二方面提供了用于减少患有炎性肠病的受试者中一种或更多种促炎性细胞因子的表达的方法，该方法包括向受试者施用有效量的：
[0025](i)选自免疫抑制剂和氨基水杨酸的化合物；和
[0026](ii)一种或更多种乳杆菌属物种和/或来源于在其中已经培养了所述一种或更多种乳杆菌属物种的培养基的培养物上清液或无细胞培养物滤液，所述一种或更多种乳杆菌属物种选自布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌、玉米乳杆菌、芜菁乳杆菌、类谷糠乳杆菌和食二酸乳杆菌。
[0027]在实施方案中，促炎性细胞因子选自IL
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6、KC
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GRO、TNFα和IL
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1β。
[0028]在特定实施方案中，化合物选自：钙调神经磷酸酶抑制剂，任选地环孢菌素A；TNF抑制剂，任选地阿达木单抗；JAK抑制剂，任选地托法替尼；和5
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氨基水杨酸。
[0029]一种或更多种乳杆菌属物种可以包括所述乳杆菌属物种中的至少三种，任选地包
括布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌的组合。因此，在实施方案中，该方法包括向受试者施用布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌或来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液的组合。
[0030]在特定实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的环孢菌素A以及布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌或来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗炎性肠病或其至少一种症状的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的：(i)选自免疫抑制剂和氨基水杨酸的化合物；和(ii)一种或更多种乳杆菌属(Lactobacillus)物种和/或来源于在其中已经培养了所述一种或更多种乳杆菌属物种的培养基的培养物上清液或无细胞培养物滤液，所述一种或更多种乳杆菌属物种选自布氏乳杆菌(Lactobacillus buchneri)、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、玉米乳杆菌(Lactobacillus zeae)、芜菁乳杆菌(Lactobacillus rapi)、类谷糠乳杆菌(Lactobacillus parafarraginis)和食二酸乳杆菌(Lactobacillus diolivorans)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩病。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述炎性肠病的症状选自粪便稠度差、存在便血、腹痛、腹泻或促炎性细胞因子表达升高。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是钙调神经磷酸酶抑制剂。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述钙调神经磷酸酶抑制剂是环孢菌素A。7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是TNF抑制剂。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述TNF抑制剂是阿达木单抗。9.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是JAK抑制剂。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述JAK是托法替尼。11.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述氨基水杨酸是5
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氨基水杨酸。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述乳杆菌属物种包括布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌的组合。13.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的环孢菌素A以及布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌或来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液的组合。14.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的阿达木单抗以及布氏乳杆菌、类干酪乳杆菌和玉米乳杆菌或来自其的一种或更多种培养物上清液或一种或更多种无细胞培养物滤液的组合。15.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的托法替尼以及布氏乳杆菌、类干酪...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦恩，
申请(专利权)人：赛瓦图斯有限公司，
类型：发明
国别省市：