一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用技术

本发明专利技术涉及药物技术领域，提供了一种新型EGFR

【技术实现步骤摘要】
一种新型EGFR
‑
TKIs、制备方法、药物组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物
，尤其涉及一种新型EGFR
‑
TKIs、制备方法、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，是治疗非小细胞肺癌（non
‑
small cell lung cancer, NSCLC）的重要靶点。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR
‑
TKIs）可显著改善EGFR（酪氨酸激酶型受体）阳性突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期，但是EGFR
‑
TKIs会阻断皮肤和胃肠道中的EGFR调节途径，并引起相关起不良反应，如皮肤病、腹泻、肝毒性、口腔炎、间质性肺病和眼毒性等。虽然第一代和第二代EGFR
‑
TKIs对早期肺癌和早期突变具有一定治疗效果，但是第一代和第二代EGFR
‑
TKIs因选择性差等原因，在临床用药上不得不通过加大使用量来达到药物作用的有效浓度，而在加大使用量的同时容易致使人体产生严重的毒副反应，从而引起各种严重的皮肤反应和其他不良反应，例如腹泻、肝毒性等，这些都会对患者的生活质量和依从性产生不利影响，并且不可避免地存在耐药性问题。
[0003]由于第三代EGFR
‑
TKIs（用于治疗转移性表皮生长因子EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌）不可逆地与某些突变的EGFR结合，其所需用药浓度相比第一、第二代EGFR
‑
TKIs的用药浓度低约九倍，对人体的皮肤反应和其他副作用相对温和。但是，目前市售的第三代EGFR
‑
TKIs出现C797S顺式突变，临床上仍存在不良反应和耐药性的问题。因此，亟需研究开发一种药效好、抑制活性高、毒副作用小的新型EGFR
‑
TKIs。

技术实现思路

[0004]本专利技术实施例为了寻找新型的具有更好的EGFR抑制活性和低毒副作用的化合物，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对EGFR的抑制活性高，且毒副作用小的新型EGFR
‑
TKIs化合物，并且研究了这一类化合物的耐药性，通过抑制EGFR活性，可以有效治疗、缓解和/或预防癌症，对研究癌症药物的开发有重要的意义。
[0005]本专利技术实施例的第一方面，提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物：
其中，W、Q各自独立地代表碳或氮；Y、Z各自独立地代表碳、氮、氧或硫；A1、A2、A3相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的C1‑
C6烷基、取代或不取代的C1‑
C6烷氧基、取代或不取代的C1‑
C6烷硫基、取代或不取代的C1‑
C6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3‑
C7环烷基、取代或不取代的C3‑
C7杂环基、C5‑
C
12
螺环、C5‑
C
12
桥环、C5‑
C
12
杂螺环或C5‑
C
12
杂桥环；或者，A1、A2连接代表取代或不取代的C1‑
C6烷基、取代或不取代的C1‑
C6烷氧基、取代或不取代的C1‑
C6烷硫基、取代或不取代的C1‑
C6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3‑
C7环烷基、取代或不取代的C3‑
C7杂环基、C5‑
C
12
螺环、C5‑
C
12
桥环、C5‑
C
12
杂螺环或C5‑
C
12
杂桥环；R1、R2、R3、R4相同或不相同，且各自独立地各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、乙酰基、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、氰基、取代或不取代的C1‑
C4烷基、取代或不取代的C1‑
C4烷氧基、取代或不取代的C1‑
C4烷硫基、取代或不取代的C1‑
C4烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3‑
C7环烷基、取代或不取代的C3‑
C7杂环基。
[0006]本专利技术提供的新型EGFR
‑
TKIs化合物结构新颖、安全性高、具有较高的EGFR抑制活性，且毒副作用较小，通过抑制EGFR活性，可以有效治疗、缓解和/或预防癌症，对研究癌症药物的开发有重要的意义。
[0007]本专利技术实施例的第二方面，提供了一种如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，包括如下步骤：
式中，W、Q、Y、Z、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4中的定义同第一方面中对W、Q、Y、Z、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4的定义；中间体
Ⅴ
的合成：具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ与具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ于第一催化剂、第一种碱和第一配体存在的第一溶剂中，在第一反应温度下反应生成具有式
Ⅴ
结构的中间体
Ⅴ
；中间体
Ⅶ
的合成：具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ与具有式
Ⅴ
的化合物
Ⅴ
于第二催化剂、第二种碱和第二配体存在的第二溶剂中，在第二反应温度下反应生成具有式
Ⅶ
结构的中间体
Ⅶ
；化合物Ⅰ的合成：具有式
Ⅵ
结构的中间体
Ⅵ
与具有式
Ⅶ
结构的化合物
Ⅶ
于第三种碱存在的第三溶剂中，在第三反应温度下反应生成具有式Ⅰ结构的化合物Ⅰ。
[0008]本专利技术实施例提供的制备方法简单，条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
[0009]本专利技术实施例的第三方面，提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的选自如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。
[0010]本专利技术实施例中，具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物是作为药物组合物中的活性成分。
[0011]本专利技术实施例的第四方面，提供了一种新型EGFR
‑
TKIs，包含治疗有效量的选自如
第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
环烷基或取代的C3‑
C7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个。3.根据权利要求1所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，其特征在于，所述具有式Ⅰ结构的化合物可选自如下化合物：结构的化合物可选自如下化合物：
。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式中，W、Q、Y、Z、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4中的定义同权利要求1
‑
3任一项对W、Q、Y、Z、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4的定义；中间体
Ⅴ
的合成：
具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ与具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ于第一催化剂、第一种碱和第一配体存在的第一溶剂中，在第一反应温度下反应生成具有式
Ⅴ
结构的中间体
Ⅴ
；中间体
Ⅶ
的合成：具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ与具有式
Ⅴ
的化合物
Ⅴ
于第二催化剂、第二种碱和第二配体存在的第二溶剂中，在第二反应温度下反应生成具有式
Ⅶ
结构的中间体
Ⅶ
；化合物Ⅰ的合成：具有式
Ⅵ
结构的中间体
Ⅵ
与具有式
Ⅶ
结构的化合物
Ⅶ
于第三种碱存在的第三溶剂中，在第三反应温度下反应生成具有式Ⅰ结构的化合物Ⅰ。5.根据权利要求4所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体
Ⅴ
的合成步骤中，所述第一反应温度为50℃~120℃；所述第一催化剂为三二亚苄基丙酮二钯、醋酸钯、[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种；所述第一种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；所述第一配体为2,2'
‑
双(二苯基膦)
‑
1,1'
‑
联萘、4,5
‑
双二苯基膦
‑
9,9
‑
二甲基氧杂蒽中的至少一种；所述第一溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、1,4
‑
二氧六环、N
‑
甲基吡咯烷酮中的至少一种；所述中间体
Ⅶ
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王岩，蒋兴凯，范伏田，毕续海，杨洪伟，马明阳，张海鹏，苏小庭，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：