一种3-正丁烯基苯酞的制备方法技术

本发明专利技术属于化学制药技术领域，涉及一种改进的3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
正丁烯基苯酞的制备方法


[0001]本专利技术属于化学制药
，涉及一种改进的3
‑
正丁烯基苯酞的制备方法。

技术介绍

[0002]急性缺血性脑卒中和冠心病以及心肌梗死，都是由于各种因素诱发血栓形成所导致的缺血性损伤的疾病，该类疾病给病人带来极大的痛苦甚至生命危险。该类药物的研究一直是药物研究开发的热点和前沿。
[0003]3‑
正丁烯基苯酞广泛存在于多种药用植物中，不但具有抗血小板聚集的作用(Biochimica et，Biophysica Acta，924(1987)，375
‑
382)，还具有抗脑缺血及抗血栓形成的活性，同时还对动物气管平滑肌具有显著的松弛作用。中国专利CN200410007520，首次公开了以3
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正丁烯基苯酞为先导物制备的2
‑
(α
‑
正戊酮基)苯甲酸及其多种2
‑
(α
‑
正戊酮基)苯甲酸盐，该类化合物与现有技术的2
‑
(α
‑
羟基戊基)苯甲酸盐以及其先导化合物3
‑ꢀ
正丁基苯酞相比，出人意料地具有更加优异的心脑血管活性，并且有更好的物理和化学性能。
[0004]现有的3
‑
正丁烯基苯酞制备工艺如下：
[0005]李绍白、张少明等(兰州大学学报自然科学版，1990，26(1)，118
‑
119)报道了采用邻苯二甲酸酐、无水醋酸钠、正戊酸酐为原料，在300℃条件下进行环合反应，中和后，采用柱层析纯化，制得3
‑
正丁烯基苯酞，收率25％。路线如下：
[0006][0007]由于该工艺采用正戊酸酐+无水醋酸钠来引入3
‑
正丁烯基，需要在300℃的高温条件下进行环合反应，在工业上实现时对设备要求较高，耗能较大，并且需要较大过量比例的正戊酸酐及无水醋酸钠，才能保证收率，浪费较大。
[0008]詹玉莲等(中国协和医科大学博士论文，2006年)介绍了采用邻苯二甲酸酐、正戊酸钠、正戊酸酐为原料进行环合反应，反应温度可以降低到200℃条件下反应，后续经中和，萃取，干燥、蒸馏制得3
‑
正丁烯基苯酞。使用正戊酸钠，相比采用乙酸钠的工艺，大大降低了反应温度，可以降低到200℃。由于反应温度大大降低，因而收率也有相当的提高，收率59％。路线如下：
[0009][0010]该工艺仍然使用正戊酸酐引入3
‑
正丁烯基，在后续碱化过程中，还是需要消耗无机碱来中和，同时必然生成一分子的正戊酸，一方面对反应物料正戊酸酐浪费较大，另一方面生成了含有大量戊酸钠的废水，增加了反应废物的数量，增大了后续处理的环保压力。物
料浪费及环保压力，限制了该工艺在工业规模上实施的经济性及可行性。
[0011]阎福林、李绍白等(新乡医学院学报1994年第11卷第3期287
‑
289)介绍了采用邻苯二甲酸酐、丁基锂制得3
‑
羟基
‑3‑
丁基苯酞，然后脱水制得3
‑
正丁烯基苯酞。由于使用丁基锂这样危险的强碱，同时在脱水反应步骤，使用苯作为溶剂，工业放大的可行性大大受限。路线如下：
[0012][0013]李绍白、李瀛等(兰州大学学报自然科学版，1993，29(3)，256
‑
258)介绍了以邻羧基苯甲醛为原料，采用溴化正丁基三苯基膦、丁基锂进行反应制得邻戊烯基苯甲酸；然后在碘/ 碘化钾作用下，制得3
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正丁基
‑8‑
碘苯酞，再经水解、脱水制得3
‑
正丁烯基苯酞。路线显得更加复杂，不具有工业化的潜质。路线如下：
[0014][0015]综上所述，依然需要一种改进的3
‑
正丁烯基苯酞合成工艺，满足在工业规模上实施的经济性及可行性，具体来说需要具有较低的反应温度，较低的物料消耗，较高的收率，以及更少的反应废物的产生，以应对日益严格的环保要求。

技术实现思路

[0016]本专利技术目的是提供一种新的3
‑
正丁烯基苯酞的制备方法，具有较低的反应温度，较低的物料消耗，较高的收率，以及更少的反应废物的产生，以应对日益严格的环保要求。
[0017]本申请的专利技术人，在研究如何改进现有技术3
‑
正丁烯基苯酞的制备方法时，意外地发现，采用戊酰氯替代现有技术的戊酸酐，既可以满足在较低的温度下实现环合反应，又可以减少物料的消耗，得到较高的收率，进而产生更少的废物，具有很大的工业价值。本专利技术的3
‑
正丁烯基苯酞的新制备方法，如下所示：
[0018][0019]以邻苯二甲酸酐、戊酸钠为原料、采用戊酰氯替代戊酸酐，在190～240℃环合，然后用无机碱调节pH至中性或弱碱性，萃取，干燥、浓缩，减压蒸馏，得3
‑
正丁烯基苯酞。
[0020]在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种新的3
‑
正丁烯基苯酞的制备方法，其中物料比例(摩尔比)为邻苯二甲酸酐∶戊酸钠∶戊酰氯＝1∶1～1.5∶1～1.5，优选1∶1.25～1.5∶1.25，更优选1∶1.25∶1.25；
[0021]在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种新的3
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正丁烯基苯酞的制备方法，其中环合温度在190～240℃范围内，优选200～210℃。
[0022]在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种新的3
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正丁烯基苯酞的制备方法，其中无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种，优选碳酸钠；采用碳酸钠，一方面碱性适中，对设备腐蚀较小，另一方面碱当量大，中和可以采用较小的物料量进行；此外，中和后产生的戊酸钠，可以回收利用，作为反应原料再次用于本步反应，节约原料的同时减少废物排放。
[0023]在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种新的3
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正丁烯基苯酞的制备方法，其中萃取溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种或几种，优选二氯甲烷、甲苯，进一步优选甲苯，原因是甲苯一方面萃取收率高，另一方面沸点较高，回收溶剂时收率较高，排出的废气中有机溶剂的量较少，有利于减少废气处理的难度，减少环保的压力。
[0024]作为本专利技术的一种优选的实施方案，以邻苯二甲酸酐、戊酸钠、戊酰氯为原料，加热环合，然后用无机碱调节pH至中性或弱碱性，萃取，干燥、浓缩，减压蒸馏，得3
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正丁烯基苯酞，其中物料比例(摩尔比)为邻苯二甲酸酐∶戊酸钠∶戊酰氯＝1∶1～1.5∶1～1.5，优选 1∶1.25～1.5∶1.25，更优选1∶1.25∶1.25；环合温度在190～240℃范围内，优选200～210℃；无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
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正丁烯基苯酞的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：使用邻苯二甲酸酐、戊酸钠、戊酰氯为原料，发生如下式所示环合反应，反应完后用无机碱调节pH至中性或弱碱性，加入有机溶剂萃取，萃取所得有机溶剂脱溶、减压蒸馏得丁烯苯酞；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：邻苯二甲酸酐与戊酸钠、戊酰氯的物料配比按摩尔比计为1∶1～1.5∶1～1.5。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：邻苯二甲酸酐与戊酸钠、戊酰氯的物料配比按摩尔比计为1∶1.25～1.5∶1.25。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：邻苯二甲酸酐与戊酸钠、戊酰氯的物料配比按摩尔比计为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵兴凯，杨文斌，韩海珠，孙晓彤，
申请(专利权)人：北京天衡药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：