一种聚乙烯亚胺的二氧化碳加合物制备碳酸钙的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种聚乙烯亚胺的二氧化碳加合物作为原料制备碳酸钙的用途。所述聚乙烯亚胺可以是单独的聚合物链，也可以作为接枝聚合物的主链，这些聚乙烯亚胺链段首先和二氧化碳反应形成加合物，然后作为二氧化碳来源和改性剂合成碳酸钙。本发明专利技术的碳酸钙颗粒具有粒径小、高度分散、粒径分布窄、晶型稳定性，具有可反应位点用于接枝功能侧链等特点。反应位点用于接枝功能侧链等特点。反应位点用于接枝功能侧链等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种聚乙烯亚胺的二氧化碳加合物制备碳酸钙的应用


[0001]本专利技术涉及一种由聚乙烯亚胺的二氧化碳加合物制备碳酸钙的应用，属于无机材料制备
，尤其涉及一种纳米级的碳酸钙微球的制备技术。

技术介绍

[0002]碳酸钙是地球上广泛存在的物质，也是碳循环的重要环节，存在方解石、球霰石、文石及无定型结构。其中，方解石晶型最为稳定，无定型结构最不稳定。球霰石是其中应用较为广泛的碳酸钙晶型，尤其是具有规整球状的多孔结构，有较高的比表面积，药物装载量高，低毒性，能够响应肿瘤微环境，在生物医学领域应用极为广泛。
[0003]碳酸钙通常的合成方法是采用可溶性钙盐和可溶性碳酸盐混合，从而得到碳酸钙沉淀(沉淀法)；或者是采用氢氧化钙吸收CO2而得(碳化法)。如果不添加任何添加剂得到的是方解石晶型的碳酸钙，其粒径可达到几十微米甚至毫米级别。这种碳酸钙在水或者有机物中均不能有效分散，应用价值不大。方解石型碳酸钙常作为塑料添加剂使用，这时候要求碳酸钙的表面为疏水性的，以利于其在塑料中的分散。球霰石型碳酸钙通常为球形颗粒，由直径为几纳米到几十纳米的球形微晶粒聚集形成，球霰石微晶粒之间的空隙非常适合装载具有治疗作用的药物或生物分子，是优良的药物控制释放的载体。但通常单纯的球霰石在水溶液中不稳定，会在几个小时或几天内发生晶型转变，成为稳定密实的方解石结构。因此需要加入一些添加剂来稳定球霰石结构。
[0004]另外作为治疗肿瘤的药物载体，通常需要载体能够在血液中循环、在肿瘤部位聚集然后释放抗癌药物。为了达到这些目的，需要设计载体的粒径在几百纳米范围内、以及载体具有水相的胶体稳定性，同时也需要在载体颗粒表面接枝亲性的柔性链(如聚乙二醇链)和具有特异识别肿瘤细胞的分子(如叶酸)。这就要求载体颗粒表面有可反应的基团来接枝所需的目标分子。而碳酸钙颗粒表面缺乏可反应的基团，限制了其应用。
[0005]先前的技术通过添加不同类型的聚合物，来保持球霰石结构稳定。这样的聚合物有淀粉、羧甲基壳聚糖、含聚乙二醇和聚丙烯酸的嵌段聚合物等等。这些添加剂可以制备出具有胶体稳定、球霰石晶型稳定的碳酸钙纳米微球，但微球表面仍然缺乏足够的可反应基团用于进一步改性。另外，这些添加剂是通过和碳酸钙表面的钙离子螯合起到晶型和胶体稳定作用的。碳酸钙粒子在形成过程中，可能已经发生了部分团聚，然后改性剂才覆盖该团聚体，已经发生团聚的粒子就很难分散开了。因此先前的工艺很难控制碳酸钙的粒径，其粒径分布宽，粒径大小不一而均匀性差，这极大地影响了碳酸钙后期应用的稳定性。

技术实现思路

[0006]本专利技术人注意到，聚乙烯亚胺含有很高的胺基密度，可以和CO2反应生成加合物从而把CO2固定到聚乙烯亚胺分子链上；这种加合物是不稳定的，可以在加热的条件下重新释放CO2用于聚氨酯发泡。本专利技术人猜想，这种CO2加合物在适当条件下也可以释放CO2参与化学反应；为此本专利技术人采用聚乙烯亚胺的CO2加合物作为CO2来源尝试合成碳酸钙。聚乙烯亚
胺的CO2加合物将CO2原料固定在聚乙烯亚胺的分子链中，因此碳酸钙的成核和最初的晶体生长都被限制在聚合物链中，使聚合物链贯穿于碳酸钙的晶粒之间，和碳酸钙晶粒之间有紧密的接触。因此聚乙烯亚胺分子链一方面提供CO2供碳酸钙晶体生长，另一方面将碳酸钙晶核的生长限制在聚合物链中，使聚合物链成为碳酸钙晶体生长的模板。虽然聚乙烯亚胺的CO2加合物是溶于水的，从物理化学的角度看其水溶液是均相的；但CO2(以氨基甲酸根的形式结合在聚乙烯亚胺主链上)在水溶液中的分布却是不均匀的，其被限制在了单个的聚合物分子链中，聚合物分子之间的水中是没有CO2分子的(水中CO2以碳酸根或碳酸氢根的形式存在)。水中的钙离子只能在聚合物链所分布的空间(聚合物在溶液中一般以无规线团形式存在)里才能和CO2结合形成碳酸钙。因此，在本专利技术的体系中，聚乙烯亚胺的CO2加合物就扮演了独立的“微反应器”，将碳酸钙的成核和最初的生长限制在该“微反应器”中，从而得到纳米级的碳酸钙微晶粒；而聚乙烯亚胺和碳酸钙粒子紧密结合，调节和稳定其晶型，提供碳酸钙粒子的胶体稳定性，同时聚乙烯亚胺的胺基还可以提供反应性，为碳酸钙粒子的进一步改性提供了可能性。
[0007]传统的碳酸钙的合成，碳酸根和钙离子是均匀溶于水中，然后二者相互反应生成沉淀；也会加入一些水溶性的聚合物作为晶型和胶体稳定剂，这些聚合物一般具有和钙离子螯合的能力，但并不能完全把钙离子限制在聚合物分子链上，不存在本专利技术中所说的“微反应器”。这是本专利技术和传统合成方法的本质区别。
[0008]在本专利技术中，聚乙烯亚胺可以是线性的，也可以是支链型的，其中支链型的更容易稳定碳酸钙颗粒。聚乙烯亚胺的分子量没有特别的限制，甚至乙烯亚胺(又称氮丙啶)的二聚体也可以和CO2形成加合物，用于碳酸钙的合成；但分子量越大，其作为“微反应器”的效果就越明显，所得的粒径就越小。
[0009]在本专利技术中，聚乙烯亚胺还可以先接枝特定功能的侧链，所得接枝聚合物的主链聚乙烯亚胺链段仍然可以和CO2形成加合物，从而合成碳酸钙；接枝聚合物中的非“聚乙烯亚胺”链段还可以对所得碳酸钙进行进一步修饰，赋予其特定的功能。所述的接枝聚合物的侧链包括但不限于以下结构：
[0010](1)聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯、聚2
‑
甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱等电中性的亲水性链段；
[0011](2)叶酸、亲和体、RGD(精氨酸
‑
甘氨酸
‑
天冬氨酸)肽、肿瘤细胞表皮生长因子GE11肽(多肽序列结构为YHWYGYTPQNVI)、精氨酸八肽(R8肽)等具有肿瘤细胞靶向的小分子和多肽(亲和体是以葡萄球菌蛋白A为基础改造的小分子蛋白，可以认为是一种多肽)；
[0012](3)肿瘤细胞表皮生长因子、西妥昔单抗、利妥昔单抗、卡瑞珠单抗、阿特利珠单抗、帕博利珠单抗等具有肿瘤靶向的生长因子和抗体；
[0013](4)核酸适配体(为核苷酸寡聚体)；
[0014](5)碳原子数1到22的烷基链；
[0015](6)含有至少一个丙二醇重复单元的聚丙二醇链；
[0016](7)碳原子数为4以上的硅烷；
[0017](8)含有至少一个重复单元的聚二甲基硅氧烷；
[0018](9)碳原子数为1到22的含氟烷基。
[0019]上述结构(1)中的亲水链段可以提高碳酸钙微球在血液中的循环时间和稳定性，
有利于碳酸钙微球在肿瘤处的聚集；上述结构(2)～(4)为具有靶向肿瘤细胞的分子，有利于碳酸钙微球靶向富集于肿瘤处。在肿瘤治疗领域的人员可以根据需要选择和设计靶向分子，在此不一一叙述。
[0020]上述聚乙烯亚胺的接枝聚合物的侧链(1)～(4)一般都是水溶性的(可以在水相中合成碳酸钙)，其主链聚乙烯亚胺的质量占比不小于50％，其侧链不含有CO2，因此在合成碳酸钙的过程中，碳酸钙的成核和晶体生长发生在主链聚乙烯亚胺区域，侧链则倾向于分布在碳酸钙粒子的表面，起到靶向肿瘤细胞的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚乙烯亚胺和/或接枝改性聚乙烯亚胺的二氧化碳加合物作为原料制备碳酸钙的用途，其特征在于所述接枝改性聚乙烯亚胺的接枝侧链包括但不限于以下结构的至少一种：(1)聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯、聚2
‑
甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱等电中性的亲水性链段；(2)叶酸、亲和体、RGD(精氨酸
‑
甘氨酸
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天冬氨酸)肽、肿瘤细胞表皮生长因子GE1...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢兴益，罗雯利，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：