一种四氢（异）喹啉或吲哚啉类衍生物、组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种四氢(异)喹啉或吲哚啉类衍生物、组合物及其应用，该衍生物为具有如结构通式(Ⅰ)所述的化合物或其药学上可接受盐；该组合物包括四氢(异)喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体。本发明专利技术还提供四氢(异)喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备预防或治疗神经精神类疾病药物中的应用，所述神经精神类疾病为精神分裂症。该衍生物具有小的锥体外系副作用；将其应用治疗精神分裂中，具有潜在的改善精神分裂症阳性症状，能提高对阴性症状和认知障碍的治疗疗效，以满足临床用药的需求。求。求。

【技术实现步骤摘要】
一种四氢（异）喹啉或吲哚啉类衍生物、组合物及其应用


[0001]本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种四氢(异)喹啉或吲哚啉类衍生物、组合物及其应用。

技术介绍

[0002]精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状可分为阳性症状、阴性症状以及认知障碍。精神分裂症是最严重的心理疾病之一，全球范围内约有1％的人患精神分裂症，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等，据调查研究显示，超过1/3 的精神分裂症患者要遭受至少一项或多项并发的精神病或认知障碍等疾病的困扰。
[0003]根据多巴胺假说，D2受体被认为是与精神分裂症关系最为密切的靶点。D2受体在纹状体和脑下垂体中高度表达，D2受体发出的神经信号影响运动、激素分泌和药物滥用等多种生理功能。精神分裂症的阳性症状被认为是由于中脑边缘多巴胺通路(包括从腹侧被盖区投射到伏隔核、杏仁核和海马体)的D2受体被激活后过度活跃造成，因此几乎所有的典型和非典型抗精神分裂症药物都通过对D2受体的拮抗作用来达到治疗阳性症状的目的。传统上习惯把通过阻断多巴胺D2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但对阴性症状和认知障碍的治疗效果甚微，且经常产生锥体外系副作用，对三分之一的精神分裂症病人无效。
[0004]20世纪60年代以后，具有新颖作用机制一代抗精神病药又陆续被开发出来，包括齐拉西酮(Ziprasidone)、利培酮(Risperidone)等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5
‑
羟色胺受体家族多个亚型具有良好的亲和力。5
‑
羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5
‑
HT
1A
和5
‑
HT
2A
。对位于初级运动皮层和背外侧纹状体区域5
‑
HT
1A
受体的激活能够调节神经系统多巴胺能的传导，从而减轻锥体外系副作用。在大脑额叶皮层中，突触后5
‑
HT
1A
受体的激活能够促进多巴胺的释放而使得中间皮层多巴胺通路功能增强，又可增强多巴胺D2受体拮抗剂对多巴胺释放的抑制作用，也使胆碱水平升高。这可能有利于改善精神分裂症患者的阴性症状和认识障碍；5
‑
HT
2A
受体激活后可以通过多种机制激活5
‑
羟色胺能神经元，包括对GABA能中间神经元的直接或间接抑制，以及其他神经元的直接激活机制，特别是谷氨酸神经元。在临床精神分裂症的治疗中，对5
‑
HT
2A
受体的拮抗作用有助于改善精神分裂症的阳性和阴性症状，还可以减轻因纹状体中D2受体的阻断而产生的EPS(锥体外系症候群)副作用。5
‑
HT6受体表达于纹状体、边缘和特定的皮质区域的突触前，并伴随着其他非乙酰胆碱(acetyl choline,ACh)、谷氨酸(Glutamicacid,Glu)、γ
‑
氨基丁酸(γ
‑
amino
‑
butyric acid GABA)等非5
‑
HT神经元，其分
布几乎与DA受体的分布重叠。在功能上，5
‑
HT6受体参与对Ach、Glu等多种与认识有关的神经递质的调节。此外，5
‑
HT
2C
受体与体重增加密切相关。基于此研发的第二代抗精神病药物，其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广。但是这些药物对去甲肾上腺素受体(α1、α2)、组胺H1受体等副作用靶标具有一定亲和力，会产生如QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。
[0005]2002年11月已获FDA批准上市的阿立哌唑具有独特的作用机制，与多巴胺D2、D3、 5
‑
HT
1A
和5
‑
HT
2A
受体有很高的亲和力，与D4、5
‑
HT
2c
、5
‑
HT7、α1、H1受体及5
‑
HT重吸收位点具有中度亲和力。阿立哌唑是通过对D2和5
‑
HT
1A
受体的部分激动作用及对5
‑
HT
2A
受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症，具有稳定多巴胺系统活性的作用。临床试验研究表明，阿立哌唑对精神分裂症阳性和阴性症状都有效，长期应用还能降低精神分裂症的复发率，改善情绪和认知功能障碍。其EPS不良反应及升高血清催乳素水平的作用比传统的抗精神病药物或前述的非典型抗精神病药都小。
[0006]D3受体在脑内的分布情况主要选择性分布于边缘系统，脑内有两条主要DA神经通路，一条是黑质纹状体通路调控运动功能，另一条是中脑腹侧被盖区伏隔核前额叶皮层DA通路与学习认知和情感活动密切相关，其功能异常将导致精神分裂症，该DA通路也是脑内奖赏效应(reward efects)的主要通路，D3R在两条DA神经通路中都有分布，并和其他DA 受体亚型间存在着复杂相互作用，可能作为抗精神病药物治疗的一个目标，选择性D3受体的拮抗作用能减少精神分裂症的消极和认知症状，此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍、帕金森病。因此，寻找一个多受体结合、且副作用小的抗精神分裂症药物对临床治疗具有重要意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的之一是提供一种四氢(异)喹啉或吲哚啉类衍生物，该衍生物能够与多个受体结合，且具有小的锥体外系副作用；将其应用治疗精神分裂中，可具有潜在的改善精神分裂症阳性症状，能提高对阴性症状和认知障碍的治疗疗效，以满足临床用药的需求。
[0008]本专利技术的目的之二是提供上述衍生物作为在制备预防或治疗神经精神类疾病药物中的应用。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种四氢(异)喹啉类衍生物，为具有如结构通式(Ⅰ)所述的化合物或其药学上可接受盐：
[0010][0011]其中，Z为
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(CH2)
i
‑
或取代的
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(CH2)
i
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，i为1
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5的整数，所述取代的
‑
(CH2)
i
‑
中的取
代基为羟基、羰基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种四氢(异)喹啉或吲哚啉类衍生物，其特征在于，为具有如结构通式(Ⅰ)所述的化合物或其药学上可接受盐：其中，Z为
‑
(CH2)
i
‑
或取代的
‑
(CH2)
i
‑
，i为1
‑
5的整数，所述取代的
‑
(CH2)
i
‑
中的取代基为羟基、羰基、甲基中的一种；Y为O或S；X和Q分别为N或CH；n和m分别为0、1或2；R1、R2、R3均分别选自氢、苯基、卤代苯基、卤素、C1‑5烷基、取代的C1‑5烷基、开环氨基中的一种，所述取代的C1‑5烷基上的取代基选自卤素、氨基、羟基中的一种。2.根据权利要求1所述的一种四氢(异)喹啉类衍生物，其特征在于，i为2
‑
5的整数，所述卤素为氟、氯、溴、碘。3.根据权利要求1所述的一种四氢(异)喹啉类衍生物，其特征在于，所述R1、R2、R3均分别选自氢、氟、苯基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基中的一种。4.根据权利要求1所述的一种四氢(异)喹啉类衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐中的一种。5.根据权利要求1所述的一种四氢(异)喹啉类衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的有机酸盐，选自乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐中的一种。6.根据权利要求1所述的一种四氢(异)喹啉类衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受盐，选自己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2
‑
羟基
‑
乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2
‑
萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3
‑
苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐中的一种。7.根据权利要求1所述的一种四氢(异)喹啉类衍生物，其特征在于，所述衍生物为：1
‑
(1
‑
乙酰吲哚啉
‑5‑
基)
‑3‑
(4
‑
(6
‑
氟苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
酮、1
‑
(5
‑
(3
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(4
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(6
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氟苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
羟丙基)吲哚啉
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
酮、1
‑
(5
‑
(3
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(4
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(6
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氟苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙基)吲哚啉
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
酮、1
‑
(1
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乙酰吲哚啉
‑5‑
基)
‑4‑
(4
‑
(6
‑
氟苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)丁酮、3
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(4
‑
(6
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氟苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
(1
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丙酰吲哚啉
‑5‑
基)丙烷
‑1‑
酮、
1
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(5
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(3
‑
(4
‑
(6
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氟苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
羟丙基)吲哚啉
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
酮、1
‑
(5
‑
(3
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(4
‑
(6
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氟苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙基)吲哚啉
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
酮、5
‑
(3
‑
(4
‑
(6
‑
氟苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹旭东，范志远，施玉鑫，殷龙，魏雅芹，程晶，傅柯荃，郭栋，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：