毒蜥外泌肽-4衍生物制造技术

本发明专利技术毒蜥外泌肽

【技术实现步骤摘要】
毒蜥外泌肽
‑
4衍生物


[0001]本专利技术涉及毒蜥外泌肽
‑
4(exendin
‑
4)肽类似物，以及它们的医药用途，例如对代谢综合征的病症包括糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝的治疗。

技术介绍

[0002]毒蜥外泌肽
‑
4是一种39个氨基酸的肽，是胰高血糖素样肽
‑
l(GLP
‑
1)受体的激活剂(Eng J.等，J.Biol.Chem.,267:7402—05,1992)。
[0003]毒蜥外泌肽
‑
4具有葡萄糖调节作用赖性的胰岛素合成和分泌增强、葡萄糖依赖性的胰高血糖素分。临床和非临床研究已显示毒蜥外泌肽
‑
4具有有益的抗糖尿病特性,包括葡萄糖依泌抑制、胃排空放慢、食物摄入和体重减少以及β
‑
细胞群和β
‑
细胞功能标记物的增加。这些效果不仅对于糖尿病人是有益的，并且对罹患肥胖症的患者也是有益的。患有肥胖者的患者具有更高的患上糖尿病、高血压、高血脂、心血管疾病和肌肉骨骼疾病的风险。
[0004]相对于GLP
‑
1，毒蜥外泌肽
‑
4对于由二肽基肽酶
‑
4(DPP4)的切割更具有抗性，具有更长的半衰期和体内作用持续期。
[0005]但是毒蜥外泌肽
‑
4在化学上是不稳定的，这是由于位置14的甲硫氨酸氧化(Hargrove DM等，Regu l.Pept.,141:113
‑
9,2007)，以及位置28的天冬酰胺脱氨基和异构化(WO 2004/035623)。
[0006]毒蜥外泌肽
‑
4的氨基酸序列为：
[0007]HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS
‑
NH2[0008]Holst(Holst,J.J.Physiol.Rev.2007,87,1409)和Meier(Meier,J.J.Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)描述了GLP
‑
l受体激动剂，如GLP
‑
l、利拉鲁肽和毒蜥外泌肽
‑
4，在患有T2DM的患者中通过降低空腹和餐后血糖(FPG和PPG)来改善血糖控制。
[0009]GIP(葡萄糖依赖性的促胰岛素多肽)是一种42个氨基酸的肽，在食物摄入后从肠K
‑
细胞释放。GIP和GLP
‑
l是两种来源于肠内分泌细胞的激素，其导致肠降血糖素作用，占了胰岛素对口服葡萄糖挑战的响应的超过70％(Baggio LL,Drucker DJ.Biology of incretins:GLP
‑
landGIP.Gastroenterology2007；132:2131
‑
2157)。
[0010]与市场化的GLP
‑
l激动剂利拉鲁肽相比，对GLP
‑
1和GIP受体的双重激动剂(例如通过将GLP
‑
1和GIP的作用结合在一种制备物中)在患T2DM和肥胖症的小鼠中导致具有显著更佳的血糖水平降低、胰岛素分泌增加和体重降低的治疗准则(例如VAGault等，Clin Sci(Lond),121,107—117,2011)。已证明在人中天然GLP
‑
1和GIP按照联合输注以加和方式(additive manner)相互作用，与单用GLP
‑
1相比具有显著增加的促胰岛素效果(MANauck等，J.Clin.Endocrinol.Metab.,76,912—917,1993)。
[0011]兼具对GLP
‑
l受体、GIP受体的双重激动作用的杂交分子，能够提供相比于市场化的GLP
‑
1激动剂显著更佳的血糖水平降低、胰岛素分泌增加和体重降低更显著的效果，比单一的GLP
‑
1激动剂有更广阔的治疗潜力(例如VAGault等，Clin Sci(London),121,107—117,2011)。
[0012]此外，本专利技术的化合物显示出对GLP
‑
l受体的高活性，并显示出改进的酶稳定性，例如相对于胰蛋白酶、纤溶酶(plasmin)或
ɑ
‑
胰凝乳蛋白酶的酶稳定性，导致改进的体内特性如半衰期和清除率。因此，本专利技术的化合物有潜力成为糖尿病和肥胖症治疗药物。

技术实现思路

[0013]为解决上述问题，本专利技术公开了一种GLP
‑
1类似物或其可药用盐。
[0014]为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0015]本专利技术的目的在于提供一种具有通式(Ⅲ)的GLP
‑
1类似物，或其可用药盐形式：
[0016]X1‑
X2‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
X
10
‑
Ser
‑
X
12
‑
Tyr
‑
Leu
‑
X
15
‑
X
16
‑
X
17
‑
X
18
‑
X
19
‑
X
20
‑
X
21
‑
Phe
‑
X
23
‑
X
24
‑
Trp
‑
Leu
‑
X
27
‑
X
28
‑
X
29
‑
X
30
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
X
39
(III)(SEQ ID NO：69)。
[0017]其中：
[0018]X1、X2、X
10
、X
12
、X
15
、X
16
、X
17
、X
18
、X
19
、X
20
、X
21
、X
27
、X
28
、X
29
和X
30
独立的选自任意天然的氨基酸或非天本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(Ⅲ)的GLP
‑
1类似物或其可药用盐，X1‑
X2‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
X
10
‑
Ser
‑
X
12
‑
Tyr
‑
Leu
‑
X
15
‑
X
16
‑
X
17
‑
X
18
‑
X
19
‑
X
20
‑
X
21
‑
Phe
‑
X
23
‑
X
24
‑
Trp
‑
Leu
‑
X
27
‑
X
28
‑
X
29
‑
X
30
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
X
39
(Ⅲ)；其中，X1、X2、X
10
、X
12
、X
15
、X
16
、X
17
、X
18
、X
19
、X
20
、X
21
、X
27
、X
28
、X
29
和X
30
独立的选自天然氨基酸、非天然氨基酸或由其组成的肽段；X
39
选自天然的氨基酸、非天然氨基酸或由其组成的肽段，或者X
39
不存在。2.一种具有通式(Ⅰ)的GLP
‑
1类似物或其可药用盐，X1‑
X2‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
X
10
‑
Ser
‑
X
12
‑
Tyr
‑
Leu
‑
X
15
‑
X
16
‑
X
17
‑
X
18
‑
X
19
‑
X
20
‑
Glu
‑
Phe
‑
X
23
‑
X
24
‑
Trp
‑
Leu
‑
X
27
‑
X
28
‑
X
29
‑
X
30
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
X
39
(Ⅰ)；其中，X1、X2、X
10
、X
12
、X
15
、X
16
、X
17
、X
18
、X
19
、X
20
、X
27
、X
28
、X
29
和X
30
独立的选自天然的氨基酸、非天然氨基酸或由其组成的肽段；X
39
选自天然的氨基酸、非天然氨基酸或由其组成的肽段，或者X
39
不存在。3.根据权利要求2所述的一种GLP
‑
1类似物或其可药用盐，其特征在于，其两端通过如下的方式连接：R1‑
X1‑
X2‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
X
10
‑
Ser
‑
X
12
‑
Tyr
‑
Leu
‑
X
15
‑
X
16
‑
X
17
‑
X
18
‑
X
19
‑
X
20
‑
Glu
‑
Phe
‑
X
23
‑
X
24
‑
Trp
‑
Leu
‑
X
27
‑
X
28
‑
X
29
‑
X
30
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
X
39
‑
R2(Ⅱ)；其中，R1为H、烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基或pGlu；R2为
‑
NH2或
‑
OH；X1、X2、X
10
、X
12
、X
15
、X
16
、X
17
、X
18
、X
19
、X
20
、X
27
、X
28
、X
29
和X
30
独立的选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段；X
39
选自任意天然的氨基酸或非天然氨基酸或由其组成的肽段，或者X
39
不存在。4.根据权利要求2所述的一种GLP
‑
1类似物或其可药用盐，其特征在于，所述X1选自Tyr或His的氨基酸残基；X2选自Aib或D
‑
Ala的氨基酸残基；X
10
选自Leu、Val或Tyr的氨基酸残基；X
12
选Ser或Ile的氨基酸残基；X
15
选自Asp或Glu的氨基酸残基；X
16
选自Glu、Gly、Lys或Aib的氨基酸残基；X
17
选自Glu、Ile或Gln的氨基酸残基；X
18
选自Ala、Aib或His的氨基酸残基；X
19
选自Ala、Aib或Gln的氨基酸残基；X
20
选自Gln、Glu、Lys的氨基酸残基或Yl；X
23
选自Ile或Val的氨基酸残基；X
24
选自Ala、Asn或Gln的氨基酸残基；X
27
选自Val或Leu的氨基酸残基；X
28
选自Arg或Ala的氨基酸残基；X
29
选自Gly或Gln的氨基酸残基；X
30
选自Gly、Lys的氨基酸残基或Yl；X
39
选自Lys的氨基酸残基、Yl或者不存在；Yl是其中侧链与具有式{[2
‑
(2
‑
氨基－乙氧基)－乙氧基]－乙酰基}
a
‑
(γGlu)
b
‑
CO
‑
(CH2)
c
‑
COOH之取代基耦合的Lys、Om、Dap、Dab或Cys残基；a为1
‑
3之间的整数；b为1
‑
2之间的整数；c为10
‑
25之间的整数。5.根据权利要求2所述的一种GLP
‑
1类似物或其可药用盐，其特征在于，所述的X1为Tyr的氨基酸残基；X2为Aib的氨基酸残基；X
10
为Tyr的氨基酸残基；X
12
为Ile的氨基酸残基；X
15
为Glu的氨基酸残基；X
16
为Lys的氨基酸残基；X
17
选自Glu或Ile的氨基酸残基；X
18
为Ala的氨基酸残基；X
19
为Ala的氨基酸残基；X
20
选Gln、Lys的氨基酸残基或Yl；X
23
为Val的氨基酸残基；X
24
为Asn的氨基酸残基；X
27
为Leu的氨基酸残基；X
28
为Ala的氨基酸残基；X
29
为Gly的氨基酸残基；X
30
选自Gly、Lys的氨基酸残基或Yl；X
39
选自Lys的氨基酸残基、Yl或不存在；Yl是其中侧链与具有式{[2
‑
(2
‑
氨基－乙氧基)
‑
乙氧基]
‑
乙酰基}
a
‑
(y
‑
Glu)
b
‑
CO
‑
(CH2)
c
‑
COOH之取代基耦合的Lys、Om、Dap、Dab或Cys残基；a为1
‑
3之间的整数；b为1
‑
2之间的整数；c为10
‑
25之间的整数。6.根据权利要求2所述的一种GLP
‑
1类似物或其可药用盐，其特征在于，所述的X1为Tyr的氨基酸残基；X2为Aib的氨基酸残基；X
10
为Tyr的氨基酸残基；X
12
为Ile的氨基酸残基；X
15
为Glu的氨基酸残基；X
16
为Lys的氨基酸残基；X
17
选自Glu或Ile的氨基酸残基；X
18
选自Ala或Aib的氨基酸残基；X
19
为Ala的氨基酸残基；X
20
为Gln；X
23
为Val的氨基酸残基；X
24
为Asn的氨基酸残基；X
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马涛，黄晓红，
申请(专利权)人：江苏鸿永医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：