一种可原位相转变形成凝胶的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种遇水可原位相转变形成凝胶的组合物，以及该组合物在凝胶制剂中的应用。本发明专利技术所述的组合物由聚乙二醇双脂肪酸嫁接物和非水溶剂组成，聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中聚乙二醇的分子量不大于2000。本发明专利技术中，通过将聚乙二醇双脂肪酸嫁接物溶于非水溶剂中形成组合物，该组合物遇水即发生相转变形成凝胶。该相转变凝胶可广泛用于医药制剂中。医药制剂中。

【技术实现步骤摘要】
一种可原位相转变形成凝胶的组合物及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种遇水可原位相转变形成凝胶的组合物，以及该组合物在凝胶制剂中的应用。

技术介绍

[0002]现有技术公开了原位凝胶系指一类以溶液状态给药后，能快速在用药部位发生相转变，由液态转变为半固体凝胶态的制剂。溶液
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凝胶转变是高分子材料对外界刺激做出的响应，使材料发生由溶液向凝胶的转变。药用的原位凝胶需对生理条件下刺激做出响应，而生理条件下的刺激可来源于温度改变、pH值变化、特定离子或分子、溶剂交换等。
[0003]研究显示了温敏型原位凝胶由亲水性均聚物或嵌段共聚物组成，其特征为室温时处于液体状态，给药后在体温下可迅速转变为半固体凝胶。可用于温敏型原位凝胶的材料包括：泊洛沙姆407、聚N
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异丙基丙烯酰胺及其衍生物、壳聚糖的β
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甘油磷酸钠衍生物、木葡聚糖、三嵌段的聚乙二醇
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聚乳酸共聚物 (PLA
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PEG
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PLA)、三嵌段的聚乙二醇
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聚乳酸
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羟基乙酸共聚物 (PLGA
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PEG
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PLGA)、三嵌段的聚乙二醇
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聚己内酯共聚物(PCL
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PEG
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PCL)等。
[0004]pH敏感型原位凝胶是利用由于高分子材料含有的酸性基团(羧基或磺酸基) 或碱性基团(胺基)在体液pH环境中释放或者接收质子，发生电离作用而相转变形成胶凝。常用材料为卡波姆、壳聚糖及其衍生物和邻苯二甲酸醋酸纤维素等。
[0005]离子敏感型原位凝胶是利用多糖类衍生物溶液与体液中含有的K
+
、Na
+
、Ca
2+
等阳离子反应后发生相转变，从而在用药部位形成凝胶。常用的材料有海藻酸钠、去乙酰结冷胶、卡拉胶等。
[0006]溶剂交换型原位凝胶是将水不溶性生物可降解聚合物溶解在适当的非水溶剂中形成溶液。当被注射入皮下或肌肉后，溶剂迁移到周围组织中，同时周边水渗入中，导致聚合物在注射位置发生相分离和沉淀形成凝胶。常用材料包括聚乳酸(PLA)、聚乳酸
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羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸
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己内酯共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯、聚碳酸亚乙酯(PEC)、蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)和卵磷脂等。该型原位凝胶使用的非水溶剂应具有一定的生物相容性，常用的包括N
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甲基吡咯烷酮(NMP)、乙醇、2
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吡咯烷酮、乳酸乙酯、二甲基亚砜、碳酸丙烯酯、乙酸乙酯和甘油三乙酸酯等。
[0007]研究还显示了，除了上述几种类型的原位凝胶外，还有一种溶致液晶前体也可作为原位凝胶使用。其原理是将液晶材料与适合的溶剂配成溶液，形成溶致液晶前体；该前体溶液中添加适量水可转变为高粘度的液晶，作为凝胶。用于制备液晶系统的材料包括单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、油醇甘油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、植烷三醇、植烷基甘油酸酯和磷脂等。
[0008]原位凝胶作为一种新型的给药系统兼有使用方便、在用药部位滞留时间长、有效减缓药物释放等优点，在制药领域有广泛的应用，如可用于凝胶注射剂、植入剂、口腔用凝胶、皮肤用凝胶、腔道用凝胶、关节腔凝胶等。
[0009]然而，原位凝胶尚存在一定的局限性，其中最突出的问题是在相转变形成凝胶期
间的药物突释，如果凝胶形成过程缓慢，制剂进入体内依然是以液体形式存在，则药物会快速释放，这对于安全范围窄、不良反应大的药物具有风险。此外，聚合物及使用的溶剂可能带来一定的机体刺激性和不良反应；聚合物材料种类较少，价格贵，制剂的生产难度较大，成本较高。
[0010]基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提出一种新的原位凝胶组合物，以解决上述技术问题。具体的，涉及一种可原位相转变形成凝胶的组合物及其用途。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于基于现有技术的现状，提供一种可原位相转变形成凝胶的组合物。该组合物由聚乙二醇双脂肪酸嫁接物和非水溶剂组成，具体地说是将聚乙二醇双脂肪酸嫁接物溶于非水溶剂中得到组合物，该组合物遇水即相转变成为凝胶。
[0012]具体的，本申请提出一种新的原位凝胶组合物，具体涉及一种遇水可原位相转变形成凝胶的组合物，该组合物由聚乙二醇双脂肪酸嫁接物和非水溶剂组成，尤其是，将聚乙二醇双脂肪酸嫁接物溶于非水溶剂中得到组合物，该组合物遇水即相转变成为凝胶。
[0013]本专利技术中，聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，聚乙二醇的分子量应不大于2000，优选不大于1000。
[0014]本专利技术中，所述聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，脂肪酸的碳原子数范围为10～ 22，优选16～18。
[0015]本专利技术中，所述聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，脂肪酸的碳链可以含有或不含有不饱和键，即可以是饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
[0016]本专利技术中，所述的饱和脂肪酸可以是癸酸、月桂酸、豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸等。
[0017]本专利技术中，所述的不饱和脂肪酸可以是油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸等。
[0018]本专利技术中，所述聚乙二醇的双脂肪酸嫁接物中，脂肪酸可以任何合适的化学连接方式接在聚乙二醇的两侧(如式1所示)，或接在聚乙二醇的同一侧(如式 2所示)。
[0019][0020]其中，PEG代表聚乙二醇，R代表脂肪酸的碳链，L代表连接基团。
[0021]所述聚乙二醇的双脂肪酸嫁接物中，脂肪酸链R1＝R2或R1≠R2。
[0022]本专利技术中，当脂肪酸在聚乙二醇的两侧时，脂肪酸可以通过酯键或酰胺键接在PEG上，即连接基团L1和L2可以是下面的任一种。
[0023][0024]酯键通过脂肪酸与PEG上的羟基反应而来；酰胺键通过脂肪酸与氨基化 PEG反应而来。
[0025]当脂肪酸在聚乙二醇的同一侧时，聚乙二醇的一端为无反应活性的甲氧基，另一
端可以是羟基、羧基、氨基、酰卤、醛基等基团，即为mPEG
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OH、 mPEG
‑
COOH、mPEG
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NH2、mPEG
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X、mPEG＝O等。mPEG通过L3与二条脂肪酸链的碳链相连。L3可以是下面的任一种
[0026][0027]本专利技术中，当脂肪酸在聚乙二醇的同一侧时，聚乙二醇双脂肪酸嫁接物的化学结构如下式所示
[0028][0029]所述组合物中除了聚乙二醇双脂肪酸嫁接物外，还包含有非水溶剂。所述非水溶剂可以是药剂学中用到的除了水以外，且对聚乙二醇双脂肪酸嫁接物有一定溶解性的溶剂，例如：乙醇、1,2
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丙二醇(PG)、甘油、1,3
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丁二醇、聚乙二醇(PEG)、苯甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种遇水可原位凝胶化的组合物，其特征在于，所述组合物由聚乙二醇的双脂肪酸嫁接物和非水溶剂组成，聚乙二醇双脂肪酸嫁接物溶于非水溶剂中，遇水即相转变成为凝胶；所述组合物中聚乙二醇双脂肪酸嫁接物与非水溶剂的质量比为1:10～10:1；所述聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，聚乙二醇的分子量不大于2000，优选不大于1000；所述聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，脂肪酸接在聚乙二醇的两侧，如式1所示，或接在聚乙二醇的同一侧，如式2所示，其中，PEG代表聚乙二醇，R代表脂肪酸的碳链，L代表连接基团。2.如权利要求1所述的遇水可原位凝胶化的组合物，其特征在于，所述的聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，所述脂肪酸的碳原子数范围为10～22，优选14～18。3.如权利要求1所述的遇水可原位凝胶化的组合物，其特征在于，所述的聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，所述脂肪酸链R1＝R2或R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建明，翁伟宇，杨玄琳，康云，汪亚勤，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：