一种依托泊苷及其类似物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种依托泊苷及其类似物的合成方法，包括以下反应步骤：(1)糖基片段(式I)与炔丙基异氰酸酯(式II)在碱性条件下反应生成糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)；(2)4

【技术实现步骤摘要】
一种依托泊苷及其类似物的合成方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成领域，具体涉及一种抗肿瘤药物依托泊苷及其类似物的合成方法。

技术介绍

[0002]依托泊苷(etoposide)是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)糖甙衍生物，临床研究结果显示其具有良好的抗肿瘤效果。其主要用于治疗小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、恶性生殖细胞瘤、白血病、对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌和食管癌等。
[0003]依托泊苷中文名为：9
‑
(4,6
‑
O
‑
亚乙基
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡糖苷)
‑4′‑
去甲基表鬼臼毒素。该药物分子中含有天然来源的去甲基表鬼臼毒素片段和一个六碳糖片段，其结构式如下：
[0004][0005]传统的糖苷化反应是将一个糖的异头位衍生得到糖苷化给体与具有裸露羟基的底物，经过糖苷化反应形成缩醛键连接起来，形成一个新的糖苷键。糖苷化反应主要涉及到区域选择性、立体选择性和收率，影响糖苷化反应的因素较多。依托泊苷分子中由于鬼臼毒素4
‑
位羟基处于富电子苯环的苄位，易在酸性条件离去而生成苄正离子，因而难以在鬼臼毒素4
‑
位羟基进行立体选择性糖苷化。目前仅有少数文献及相关专利报道了依托泊苷及其类似物的合成，均是以表鬼白毒素衍生物和适当保护的β
‑
糖苷为原料，在诸如BF3‑
Et2O、TiCl4、Ag(I)等路易斯酸的作用下发生糖苷化反应。相关文献有：(a)Helv.Chim.Acta 1968,51,163.(b)Tetrahedron Lett.1991,32,1653. (c)Chem.Lett.1987,5,799.(d)Tetrahedron Lett.1989,30,3299.(e) Tetrahedron Lett.1992,33,4831.(f)Tetrahedron 1996,52,3049.(g)J.Org. Chem.1993,58,4175.(h)Eur.J.Med.Chem.2012，47，424.(i)Org.Lett.2016, 18,1294.但目前这几种方法均具有产率低，构型不易控制，产生的异构体杂质难以分离纯化等问题。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种依托泊苷及其类似物(式VI)的合成方法。本专利技术中，采用新型的糖苷化策略将炔丙基异氰酸酯(式II)引入糖苷，先制备稳定的糖基炔酯给体(式III)，然后和选择性保护的去甲基表鬼白毒素衍生物片段(式IV)在Au(I)催化剂的作用下发生糖苷化反应，最后在一定条件下脱除所有保护基。
[0007]本专利技术采用的技术方案如下：
[0008]一种依托泊苷及其类似物的合成方法，该方法包括如下反应步骤(1)～(4)：
[0009] (1)糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)的制备
[0010][0011]适当保护的糖基片段(式I)与炔丙基异氰酸酯(式II)在碱性条件下反应生成活化的糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)。其中R1、R2分别选自选自C1
‑
C6的烷基、 C3
‑
C10环烷基中的一种；优选的R1、R2分别选自H，Me。所述的碱选自吡啶、碳酸铯、氟化铯、三乙胺、DMAP、二异丙基乙胺、DBU、DBACO、咪唑中的一种。
[0012] (2)去甲基表鬼臼毒素片段(式II)的制备
[0013][0014]4’‑
去甲基表鬼臼毒素(1)分子中含有一个羟基和一个酚羟基，需要选对4
’
位酚羟基进行选择性保护引入R3保护基，得到去甲基表鬼臼毒素衍生物(式IV)。其中， R3为常用的酚羟基保护基，包括苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基硅基(TIPS)、甲基(Me)、甲氧基甲醚(MOM)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、特戊酰基(Piv)；优选的、R3为苄氧羰基(Cbz)。
[0015] (3)糖苷化反应制备化合物(式V)
[0016][0017]糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)与4
’
位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物(式IV)在Au(I)催化剂及盐类添加剂的作用下发生糖苷化反应，高选择性的获得β
‑
糖苷(式V)，实现了糖类化合物的高效合成。
[0018] (4)制备依托泊苷及其类似物(式VI)
[0019]化合物(式V)中的酚羟基保护基(R3)及糖基片段中的羟基保护基在一定的条件下完全脱除，即制备即可制备得到依托泊苷及其类似物(式VI)。脱除保护基的反应条件视具体的保护基情况而定。
[0020][0021]所述步骤(1)中，糖基(式I)选自如下结构：所述步骤(1)中，糖基(式I)选自如下结构：中的一种；
[0022]所述步骤(3)中所述Au(I)催化剂选自AuCl、PPh3AuOTf、Ph3PAuCl、(4
‑
CF3Ph)3PAuCl、(IPr)AuCl、[tris(2,4
‑
di
‑
tert
‑
butylphenyl)phosphite]gold(I)chloride、 Ph3PAuNTf2、PicAuCl2。其中，OTf为三氟甲磺酰基，NTf2为二三氟甲磺酰基氨基；
[0023]上述步骤(3)盐类添加剂选自AgOTf、AgOAc、Ag2O、Ag2CO3；
[0024]上述步骤(3)中所述的糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)与4
’
位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物(式IV)及Au(I)催化剂的摩尔比是1:1.0～1.5:0.01～0.03，反应温度是0℃
‑
30℃，反应时间是10分钟～24小时，反应的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4
‑
二氧六环、乙腈、DME中的一种。
[0025]本专利技术的有益效果：该合成方法采用新型的糖苷化策略将炔丙基异氰酸酯(式II)引入糖苷，先制备稳定的糖基炔酯给体(式III)，然后与去甲基表鬼白毒素片段(式 IV)在Au(I)催化剂的作用下发生糖苷化反应。该糖苷化反应具有很高的选择性，特异性的得到β
‑
糖苷化异构体，是一种能够高效、高选择性的制备依托泊苷及其类似物的新方法。
具体实施方式
[0026]通过下面的实施例可以更具体的理解本专利技术，在本领域内的技术人员对本专利技术所做的简单更换和改进等均属于本专利技术所保护的技术方案之内，举例说明而不是限制本专利技术的范围。
[0027]实施例1
[0028]1、3
‑
异氰酸基丙
‑1‑
炔(3)的合成
[0029][0030]将炔丙胺2(3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物依托泊苷及其类似物(式VI)的合成方法，具有如下反应步骤：2.权利要求1所示的化合物(式VI)的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，糖基(式I)选自如下结构：步骤(1)中，糖基(式I)选自如下结构：中的一种；步骤(1)中，所述的炔丙基异氰酸酯(式II)具有如下结构：其中R1、R2分别选自选自C1
‑
C6的烷基、C3
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C10环烷基中的一种；优选的，R1、R2独立选自H，Me。步骤(1)中，所述的碱选自吡啶、碳酸铯、氟化铯、三乙胺、DMAP、二异丙基乙胺、DBU、咪唑中的一种。3.权利要求1所示的化合物(式VI)的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述4
’‑
去甲基表鬼臼毒素经过选择性保护引入R3保护基制备去甲基表鬼臼毒素衍生物(式IV)。其中，R3为常用的酚羟基保护基，包括苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基硅基(TIPS)、甲基(Me)、甲氧基甲醚(MOM)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、特戊酰基(Piv)；优选的、R3为苄氧羰基和苄基。4.权利要求1所示的化合物(式...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱灿，杨晓瑜，蔡泉，刘汝丰，裔明月，
申请(专利权)人：南通佰康生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：