一种金刚烷衍生物及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与JAK激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。活性或表达量相关疾病的药物中的应用。活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种金刚烷衍生物及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与JAK激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]Janus激酶\信号传导及转录激活因子(Janus
‑
activated kinase Singal transducers and activators of transcriprion，JAK
‑
STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。JAK/STAT信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径，许多细胞因子如干扰素(IFN)家族、糖蛋白130(gp130)家族、γ
‑
C家族及单链家族均能激活该信号通路。细胞因子受体的信号转导链带有JAK酪氨酸蛋白激酶，当这些细胞因子与细胞表面特异受体结合后，信号转导链上的JAK分子发生聚合且相互磷酸化而激活，并通过释放磷酸根(P)使另一条受体链胞内段上的酪氨酸残基(Y)发生磷酸化成为PY，这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”(docking site)，从而招募带有SH2结构域的转录因子STAT，此时STAT中的酪氨酸也从活化的JAK获得磷酸根而激活，并形成同源二聚体，与受体分离后，其核定位信号暴露而进入核内，与靶基因结合，调控基因的转录。JAK
‑
STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子。
[0003]对JAK酶家族的抑制可抑制多种关键促炎性细胞激素的信号传导。因此，JAK抑制剂很可能适用于发炎性皮肤病和其它发炎性疾病，如异位性皮肤炎(AD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(Crohn's disease)、过敏性鼻炎和其它炎症性皮肤病。但是，由于JAK/STAT路径对免疫系统的调节作用，全身性暴露的JAK抑制剂具有不利的全身免疫抑制作用，因此，需要提供在作用位点具有作用而无显著全身作用的新颖JAK抑制剂。具体来说，对于发炎性皮肤病，如异位性皮肤炎的治疗，需要提供新型JAK抑制剂，其可以局部给药且在皮肤中实现治疗学上相关暴露，所述暴露可以快速清除以最小化全身性暴露。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种能够抑制JAK激酶的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与JAK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
[0005]本专利技术的化合物具有良好的JAK激酶抑制活性、抗炎活性、较好的安全性、肠靶向性、皮肤靶向性和良好的皮肤渗透性。
[0006]本专利技术提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
[0007][0008]在某些实施方案中，R1选自H或卤素；在某些实施方案中，R1选自H、F；在某些实施方案中，R1选自F；
[0009]在某些实施方案中，R2选自H或C1‑4烷基；在某些实施方案中，R2选自H、甲基；在某些实施方案中，R2选自甲基；
[0010]在某些实施方案中，R3选自
‑
C(＝O)
‑
R
3a
、
‑
C(＝O)O
‑
R
3a
；
[0011]在某些实施方案中，R
3a
选自C1‑
20
烷基、C3‑
10
碳环、3至10元杂环、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环、
‑
(CH2)
n
‑
3至10元杂环，所述的CH2、烷基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1‑4烷基、N(C1‑4烷基)2、C1‑8烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
OC1‑4亚烷基
‑
OH、
‑
OC1‑4亚烷基
‑
OC1‑4烷基、C3‑6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
[0012]在某些实施方案中，R
3a
选自C1‑
12
烷基、C3‑8环烷基、3至10元杂环烷基、
‑
CH2‑
C3‑8环烷基、
‑
CH2‑
3至10元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1‑4烷基、N(C1‑4烷基)2、C1‑8烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
OC1‑4亚烷基
‑
OH、
‑
OC1‑4亚烷基
‑
OC1‑4烷基、C3‑6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
[0013]在某些实施方案中，R
3a
选自取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、哌嗪，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1‑4烷基、N(C1‑4烷基)2、C1‑4烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
OC1‑4亚烷基
‑
OH、
‑
OC1‑4亚烷基
‑
OC1‑4烷基、C3‑6环烷基的取代基所取代；
[0014]在某些实施方案中，R
3a
选自取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Br、OH、＝O、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、羟甲基、CF3、甲氧基、乙氧基、
‑
OCH2OH、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2CH2OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基的取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(I)所示的化合物，其中，R1选自H或卤素；R2选自H或C1‑4烷基；R3选自
‑
C(＝O)
‑
R
3a
、
‑
C(＝O)O
‑
R
3a
；R
3a
选自C1‑
20
烷基、C3‑
10
碳环、3至10元杂环、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环、
‑
(CH2)
n
‑
3至10元杂环，所述的CH2、烷基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1‑4烷基、N(C1‑4烷基)2、C1‑8烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
OC1‑4亚烷基
‑
OH、
‑
OC1‑4亚烷基
‑
OC1‑4烷基、C3‑6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；n选自1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，R1选自H、F；R2选自H、甲基；R
3a
选自C1‑
12
烷基、C3‑8环烷基、3至10元杂环烷基、
‑
CH2‑
C3‑8环烷基、
‑
CH2‑
3至10元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1‑4烷基、N(C1‑4烷基)2、C1‑8烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
OC1‑4亚烷基
‑
OH、
‑
OC1‑4亚烷基
‑
OC1‑4烷基、C3‑6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子。3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，赵明亮，李路，杨定菊，邓华，余彦，叶飞，李瑶，倪佳，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：