一种伏诺拉生固体制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种伏诺拉生固体制剂及其制备方法。本发明专利技术所述的固体制剂，直接使用游离碱形式的伏诺拉生与聚乙二醇400和吸附剂制备成复合物，避免了苦味，提升了口感，提高了服药顺应性，在保证稳定性及溶出特性的基础上，具有安全性好、渗透性高、生物利用度高的优点；并且所述固体制剂制备工艺简单，便于放大，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种伏诺拉生固体制剂


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种伏诺拉生固体制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]伏诺拉生是商品名Takecab的制剂，由日本武田公司开发的一种新型的PPI
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钾离子竞争性酸阻滞剂，通过竞争性抑制氢离子/钠离子
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ATP酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂，于2014年12月首次在日本获批上市。2019年12月在中国上市，商品名“沃克”，是首款获批进入中国市场的钾离子竞争性酸阻滞剂，为反流性食管炎治疗的临床用药提供了新的选择，将大幅度改善反流性食管炎患者的生活质量。
[0003]药理作用：伏诺拉生以钾离子竞争性方式可逆性抑制H、K
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ATP酶活性，可长时间停留于胃壁细胞部位而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。伏诺拉生主要通过肝脏药物代谢酶CYP3A4进行代谢，部分通过CYP2B6、CYP2C19和CYP2D6进行代谢。
[0004]口服药物的系统暴露量是多步吸收过程的最终结果，通常制剂在胃中的崩解和溶出是药物吸收的起始步骤，药物在体内溶出后才能被肠吸收。参考PMDA中公布的富马酸伏诺拉生片的药代动力学，在鼠中的生物利用度为10.3％，富马酸伏诺拉生的油水分配系数在pH7.0 中logP为
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0.0059，说明该药物渗透性低。
[0005]专利CN112237572A公开了一种富马酸沃诺拉赞片剂及其制备方法，该片剂包括如下重量份原料：富马酸沃诺拉赞10 15份、微晶纤维素25 35份、甘露醇55 60份、羟丙基纤维素1 1.5份、富马酸0.5 1份、交联羧甲基纤维素钠5 6份、硬脂酸镁1 1.5份；通过 50％重量份的羟丙基纤维素溶解于纯化水，得到制粒溶液，其余原料以固体粉末的形式加入的制剂工艺，能够改善片剂的含量均匀度，进一步提高了药品的安全性和有效性；并在制备过程中需要制备一种包衣液，虽然该包衣液能够增大细胞膜脂质的流动性，但是，该方案包衣液配制复杂需要多个反应步骤，在放大生产时生产流程长。另外破坏了细胞膜的完整结构，不利于细胞进行信息的交换和连接作用。此外专利CN105106203A、专利CN110538153A及专利CN111973565A均公开了相似处方的制剂，区别在于制备方法略有不同，但均为实质性的改善活性物质沃诺拉赞的渗透性。
[0006]专利CN110831579A公开了一种包含沃诺拉赞的制剂，旨在提供一种制剂，预期该制剂可改善沃诺拉赞的有机酸盐的苦味且允许沃诺拉赞的有机酸盐在施用后快速溶出。该专利技术提供一种含有微粒或颗粒的制剂，该微粒或颗粒包含：(1)包含沃诺拉赞的有机酸盐的核心颗粒，(2)中间层，其包含与形成(1)中沃诺拉赞的盐的有机酸相同的有机酸、或其盐，和(3)包含水不溶性聚合物的包衣层。但是该方案工艺复杂繁琐，不适合工业化生产，且其处方仅可能改善苦味，但是并未有效改善活性物质沃诺拉赞的渗透性。
[0007]专利CN107496362A公开了一种富马酸沃诺拉赞固体分散体及其制备方法，将富马酸沃诺拉赞和载体材料溶解于有机溶剂(丙酮：甲烷＝3:1)，50～90℃减压旋转蒸发，得到富马酸沃诺拉赞固体分散体，由于该专利技术在生产中使用了大量的有机溶剂丙酮和甲烷，甲烷是二类溶剂，有动物致癌性，该专利技术并没有控制最终制剂中有机溶剂的残留，患者在长期
服用过程存在安全隐患，可能会致癌。另外，其制备工艺复杂，工业化放大生产比较困难。
[0008]专利CN110538153A公开了一种高稳定、快速释放的固体及其制备方法，将富马酸沃诺拉赞与有机酸共粉碎后得到了有特定粒径分布的共粉碎粉末，将共粉碎粉末与其余赋形剂混合后，直接压片。该方法对富马酸沃诺拉赞片的稳定性有所提高，但是对其生物利用度的提高却不明显。并且该专利需要对辅料有更高的要求，比如流动性好，这就需要辅料是经过特殊工艺比如喷雾干燥制备而得，该类辅料的成本高，同时由于共碎物与辅料粒度的差异比较大，会给商业化生产时带来物料分层现象，增加含量均匀度不符合限度的风险。
[0009]专利CN105030720A公开了一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法，该专利技术工艺复杂需要分别包隔离衣、肠溶衣，生产周期长，生产成本高。另外，富马酸沃诺拉赞是钾离子竞争性酸阻滞剂，通过与管腔表面的钾离子竞争可逆性的抑制胃酸分泌，做出肠溶片会导致起效慢，不利于迅速缓解胃酸引起的症状。
[0010]针对沃诺拉赞水溶性差，其制剂产品渗透性差，生物利用低的问题，现有技术虽然报道了一些可能的技术方案，但是效果不甚理想。因此，开发一个无苦味、疗效好、工艺简单的固体制剂仍有必要。

技术实现思路

[0011]鉴于现有技术的不足，本专利技术提供一种无苦味、渗透性好、生物利用度高的伏诺拉生的固体制剂；且本专利技术固体制剂通过简单的工艺即可制得，适合工业化生产。
[0012]本专利技术提供了一种伏诺拉生固体制剂，所述固体制剂包含伏诺拉生游离碱的复合物、甘露醇及其它药学上可接受的辅料。
[0013]优选地，所述的伏诺拉生游离碱的复合物含有伏诺拉生游离碱、聚乙二醇400及吸附剂。
[0014]进一步优选地，所述的复合物中聚乙二醇400与吸附剂的重量份数比为1：1
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10；优选为 1：1
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4。
[0015]进一步优选地，所述的伏诺拉生游离碱与聚乙二醇400的重量份数比为1:0.1
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10；优选为1：3
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7。
[0016]进一步优选地，所述吸附剂为微晶纤维素、胶态二氧化硅、轻质碳酸钙、硅酸钙、硅酸镁、硅铝酸镁、碳酸镁中的一种或多种；优选为硅酸钙、硅酸镁、硅铝酸镁的一种或多种。
[0017]进一步优选地，所述的伏诺拉生游离碱与吸附剂的重量份数比为1：1
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12；优选为1：5
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10。
[0018]优选地，所述的其它药学上可接受的辅料包括生物黏附剂、崩解剂及润滑剂。
[0019]优选地，所述的生物黏附剂为海藻酸钠、果胶、阿拉伯胶、黄原胶；优选海藻酸钠。
[0020]进一步优选地，所述的伏诺拉生游离碱与生物粘附剂的重量份数比为1：2
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15；优选为1： 3
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10。
[0021]进一步优选地，所述的伏诺拉生游离碱与甘露醇的重量份数比为1：5
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20；优选为1：10
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15。
[0022]优选地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选为交联羧甲基纤维素钠。
[0023]进一步优选地，所述的伏诺拉生游离碱与崩解剂的重量份数比为1：0.5
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5；优选为
1：2
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5。
[0024]优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伏诺拉生固体制剂，其特征在于，所述固体制剂包含伏诺拉生游离碱的复合物、甘露醇及其它药学上可接受的辅料。2.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的伏诺拉生游离碱的复合物含有伏诺拉生游离碱、聚乙二醇400及吸附剂。3.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的其它药学上可接受的辅料包括生物黏附剂、崩解剂及润滑剂。4.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的伏诺拉生游离碱与甘露醇的重量份数比为1：5
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20；优选为1：10
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15。5.如权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述的伏诺拉生游离碱与聚乙二醇400的重量份数比为1:0.1
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10；优选为1：3
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7。...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，郑华，郝贵周，刘忠，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：