一种异槲皮苷酯类二联体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种异槲皮苷酯类二联体及其制备方法和用途，其中异槲皮苷酯类二联体的结构如下式(I)所示：本发明专利技术异槲皮苷酯类二联体不仅保留了异槲皮苷本身的抗炎活性，同时由于布洛芬、阿司匹林、萘普生等抗炎药物的引入而强化了对神经炎症的治疗作用，能够改善一系列神经退行性疾病的症状，如帕金森的运动障碍、阿尔茨海默和血管性痴呆的学习记忆损伤等，拓宽了异槲皮苷在神经炎症相关疾病治疗方面的用途。经炎症相关疾病治疗方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种异槲皮苷酯类二联体及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及异槲皮苷酯类二联体的制备方法及其用途，其能够有效缓解神经炎症，改善帕金森的运动障碍、阿尔茨海默和血管性痴呆的学习记忆损伤。
[0002]
技术介绍

[0003]神经炎症(neuroinflammation)是一种发生在中枢神经系统(Central nervous system，CNS)中神经元损伤的炎症反应，已知神经胶质细胞与一系列神经退行性疾病的发生密切相关，主要包括阿尔茨海默病、帕金森病等。目前对于神经退行性疾病的治疗药物研究进展相对缓慢。根据研究报道，神经胶质细胞激活后能够产生导致神经炎症相关物质，这些炎症物质能够对人体造成严重的缺血性脑损伤，从而威胁人类生命健康。为此，从调控神经炎症角度出发，可以为神经退行性疾病的防治提供一种策略。
[0004]异槲皮苷(isoquercitrin)作为一类天然黄酮醇苷类化合物，具有较好的抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等功效。异槲皮苷通过调节与人类神经系统疾病损伤密切相关的Rho GTP酶发挥神经保护作用(PLoS One，2012，7(11)：e49979)；异槲皮苷对6
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OHDA诱导的神经毒性有保护作用，其有望用于治疗帕金森相关的神经退行性病变(BMCRes Notes，2014，7(1)：49
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57)；Xie等学者研究表明，异槲皮苷通过调节磺基转移酶(SULTs)和细胞色素P4502E1酶(CYP2E1)的活性，抑制氧化应激、亚硝化应激和炎症反应，拮抗肝毒性(Life Science,2016,152:2016,152：180
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189)。此外，异槲皮苷通过抑制TNF
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α、NO、iNOS、COX
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2的产生而对脂多糖诱导的RAW264.7细胞炎症因子发挥抗炎作用(医药导报，2017，36：601
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605)。上述这些研究提示异槲皮苷有望用于神经炎症相关疾病的防治。然而，自然界中天然异槲皮苷含量较低，且提取工艺较为繁琐。另一方面，异槲皮苷溶解度低、生物利用度差，因此有必要对异槲皮苷进行结构修饰以改善其药剂学性质，并强化其抗炎功效。
[0005]选择性酰化异槲皮苷得到的酯类化合物改善了异槲皮苷的物理化学性能(Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic,2003,23(2):411
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417)，其抗氧化抗菌活性也得以增强(Food Chemistry,2010,123(1):45
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50；Journal of Biotechnology,2005,116(3):295
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304)。
[0006]临床上一些常用的非留体抗炎药(NSAID)如阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛
等均对阿尔茨海默病或神经炎症有缓解或抑制作用(药学学报，2014,49(9)：1211
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1217)。另据报道，硫辛酸对阿尔茨海默的神经损伤具有保护作用(Journal of Alzheimers Disease，2014，38(1):111
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120)，也可改善帕金森大鼠的运动症状，并可通过抑制小胶质细胞的活化减少炎症因子聚集，降低多巴胺能神经元死亡(Metabolish Brain Diseases,2015,30(5):1
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10)。据此，本专利技术主要使用羧酸类抗炎药物结构单元对异槲皮苷进行酰化修饰得到异槲皮苷酯类二联体。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在提供一种以异槲皮苷和羧酸类抗炎药物的结构单元为母核的酯类二联体及其制备方法和用途，所要解决的技术问题是遴选合适的分子结构使其具有较优的拮抗神经炎症的活性，能够改善帕金森运动障碍，缓解阿尔茨海默和血管性痴呆记忆损伤等症状，且具有较好的血脑屏障穿透性，毒性也相对较低。
[0008]本专利技术解决技术问题采用以下技术方案：
[0009]本专利技术以异槲皮苷和羧酸类抗炎药物结构单元为母核的异槲皮苷酯类二联体，其结构如下式(I)所示：
[0010][0011]R基团包括但不限于下述结构：
[0012][0013]本专利技术异槲皮苷酯类二联体的制备方法，包括如下步骤：
[0014]步骤1：羧酸乙烯酯的制备
[0015]将PdCl2、LiOAc和CuBr2加入到乙酸乙烯酯和四氢呋喃溶液中，缓慢搅拌下加入羧酸类抗炎药物RCOOH，在70
‑
75℃下搅拌反应20
‑
24h；反应结束后过滤并用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化得到羧酸乙烯酯中间体，其结构式为：
[0016][0017]步骤2：异槲皮苷与羧酸乙烯酯的酯化反应
[0018]将由芦丁降解酶制备得到的异槲皮苷与步骤1获得的羧酸乙烯酯加入含水量低于1
‰
的无水反应溶剂中，加入固定化脂肪酶、干燥分子筛，于惰性气体密闭搅拌进行反应，转速为150
‑
250转，待反应3
‑
8d后，过滤除去固定化酶和分子筛，滤液减压浓缩得到粗品，硅胶柱层析分离纯化即得到目标产物(I)。
[0019]步骤1中，PdCl2、LiOAc、CuBr2、乙酸乙烯酯与羧酸类抗炎药物的摩尔比为0.004
‑
0.006：0.4
‑
0.6：0.01
‑
0.02：8
‑
12：1。
[0020]步骤2中，异槲皮苷与步骤1获得的羧酸乙烯酯的摩尔比为1：4
‑
6。
[0021]步骤2中，固定化脂肪酶的添加量为异槲皮苷质量的50
‑
120％，干燥分子筛的添加量为异槲皮苷质量的40
‑
60％。
[0022]步骤2中，当羧酸类抗炎药物为布洛芬、硫辛酸、阿司匹林或萘普生时，所述无水反应溶剂为无水丙酮，固定化脂肪酶为Novozym 435，反应温度40
‑
45℃。
[0023]步骤2中，当羧酸类抗炎药物为吲哚美辛、双氯芬酸、甲芬那酸或舒林酸时，所述无水反应溶剂为无水乙腈，固定化脂肪酶为Lipozyme RM IM，反应温度65
‑
70℃。
[0024]反应路线如下所示：
[0025][0026]本专利技术异槲皮苷酯类二联体的用途，是以所述异槲皮苷酯二联体制备药物制剂，所述药物制剂能有效缓解神经炎症，可用于神经退行性疾病的防治。
[0027]所述神经退行性疾病包括帕金森、阿尔茨海默、血管性痴呆等。
[0028]进一步地，所述药物制剂能够改善帕金森的运动障碍、阿尔茨海默和血管性痴呆的学习记忆损伤。
[0029]本专利技术异槲皮苷酯类二联体是将临床上具有抗炎作用的阿司匹林、布洛芬、二氯酚酸、硫辛酸等羧酸类药物的结构单元引入异槲皮苷而合成的单一酯类化合物。该化合物具本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异槲皮苷酯类二联体，其特征在于其结构如下式(I)所示：R基团选自下述结构：2.一种权利要求1所述的异槲皮苷酯类二联体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：羧酸乙烯酯的制备将PdCl2、LiOAc和CuBr2加入到乙酸乙烯酯和四氢呋喃溶液中，搅拌下加入羧酸类抗炎药物RCOOH，在70
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75℃下搅拌反应20
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24h；反应结束后过滤并用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化得到羧酸乙烯酯中间体，其结构式为：步骤2：异槲皮苷与羧酸乙烯酯的酯化反应将异槲皮苷与步骤1获得的羧酸乙烯酯加入含水量低于1
‰
的无水反应溶剂中，加入固定化脂肪酶、干燥分子筛，于惰性气体密闭搅拌进行反应，待反应3
‑
8d后，过滤除去固定化酶和分子筛，滤液减压浓缩得到粗品，硅胶柱层析分离纯化即得到目标产物(I)。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，PdCl2、LiOAc、CuBr2、乙酸乙烯酯与羧酸类抗炎药物的摩尔比为0.004
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0.006：0.4
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0.6：0.01
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0.02：8
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【专利技术属性】
技术研发人员：惠爱玲，刘婕，张文成，胡庆丰，王敬赫，甘昌胜，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：