一种瑞卢戈利片的溶出曲线测定方法技术

本发明专利技术属于药物分析技术领域，提供了一种耐用性和重现性良好、具有区分力的瑞卢戈利片的溶出曲线测定方法，该溶出曲线方法以pH5.6磷酸盐缓冲液为溶出介质，解决了现有技术中溶出方法不能满足《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》指导原则中关于采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性的要求，因而影响瑞卢戈利片仿制药工艺筛选和体外一致性评价的问题。的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卢戈利片的溶出曲线测定方法


[0001]本专利技术属于药物分析
，具体涉及一种瑞卢戈利片的溶出曲线测定方法。

技术介绍

[0002]瑞卢戈利(Relugolix)是第一种口服促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位及晚期前列腺癌的治疗。是一种小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂，2019年用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解。由于其可在短期内迅速实现对垂体释放LH和FSH的同时抑制，并被多项临床Ⅰ期和Ⅱ期研究证实可降低睾酮水平，后批准用于治疗晚期前列腺癌。
[0003]根据生物药剂学分类系统(BCS)，瑞卢戈利被归类于BCSⅣ类，属于低溶解性、低渗透性药物，药物的溶出和溶解直接影响药物的吸收，参照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》和《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)〉中溶出曲线研究条件的问答(征求意见稿)》，推荐选择不少于3种pH值(至少pH1.2、4.5、6.8)的溶出介质进行溶出曲线考察，某些标准介质(指注册标准所用介质)中可能含有少量表面活性剂，除标准介质外，其余介质不建议添加，对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。而瑞卢戈利作为溶解度受pH值影响大的药物(pH越大溶解度越低)，在pH1.2和pH4.5介质条件下，溶出过快，15分钟溶出度超过85％；pH6.8介质条件下溶出过慢，6小时也不能达到85％；目前可参照的溶出曲线测定介质仅有FDA审评报告中建议的pH5.5柠檬酸缓冲盐这一种，然而在该介质条件下瑞卢戈利参比制剂15分钟溶出度达到85％，无法参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》提供的相似因子(f2)法进行评价，因此而影响仿制药体外一致性评价。因此，开发具有区分力的溶出曲线，对于指导瑞卢戈利仿制制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等有重要意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术通过考察不同pH介质的溶出曲线，提供了一种耐用性和重现性良好、具有区分力的瑞卢戈利片的溶出曲线测定方法，以解决现有技术中溶出方法不能满足《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》指导原则中关于采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性的要求，因而影响瑞卢戈利片仿制药工艺筛选和体外一致性评价的问题。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0006]一种瑞卢戈利片的溶出曲线测定方法，包括如下步骤：
[0007]步骤(1)：配制pH 5.6磷酸盐缓冲液作为溶出介质；
[0008]步骤(2)：量取步骤(1)中的溶出介质置于溶出杯中，升温，在搅拌条件下于溶出杯中投入瑞卢戈利片，计时，经不同的溶出时间点时取溶出液，进行溶出量的检测，根据溶出量和溶出时间建立溶出曲线。
[0009]进一步地，所述步骤(1)中溶出介质包括磷酸二氢钾、pH值调节剂和水的混合溶
液，所述pH值调节剂为氢氧化钠。
[0010]进一步地，所述步骤(1)中溶出介质的具体配制方式为称取磷酸二氢钾27.200
±
0.100g，并量取氢氧化钠溶液90ml
‑
97ml加入至4L脱气的纯化水中溶解。
[0011]更进一步地，所述步骤(1)中溶出介质的具体配制方式为称取磷酸二氢钾27.200
±
0.100g，并量取0.1mol/L氢氧化钠溶液(称取氢氧化钠4.000
±
0.004g于1L量瓶中，脱气纯化水溶解并稀释至刻度)90
‑
97ml加入至4L脱气纯化水中溶解，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液的体积优选为94ml。
[0012]进一步地，所述步骤(2)中溶出介质的用量为900mL/杯，搅拌速度为40
‑
75rpm/min，优选为50rpm/min，溶出介质温度为37
±
0.5℃。
[0013]进一步地，所述步骤(2)中不同溶出时间点为5、10、15、20、30、45、60、90、120min。
[0014]进一步地，所述步骤(2)中溶出量的检测方法为高效液相色谱法。
[0015]进一步地，所述高效液相色谱法检测过程中，采用的色谱柱为C8色谱柱，优选为Agilent SB
‑
C8色谱柱。
[0016]进一步地，所述高效液相色谱法检测过程中，采用的流动相包括磷酸盐缓冲溶液和乙腈，所述磷酸盐缓冲溶液和乙腈的体积比为3:2；所述磷酸盐缓冲液的pH值为2.2
±
0.1，优选为pH2.2的磷酸盐缓冲液；所述磷酸盐缓冲溶液和乙腈的体积比为3:2；优选地，所述磷酸盐缓冲液的pH值通过磷酸进行调节。
[0017]所述磷酸盐缓冲溶液为磷酸二氢钾溶液，所述磷酸二氢钾溶液包括磷酸二氢钾和水，所述磷酸二氢钾和水的摩尔体积比为0.01
‑
0.03:1，优选为0.02:1。
[0018]更进一步地，所述高效液相色谱法检测过程中，采用的流动相为乙腈和0.02mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节0.02mol/L磷酸二氢钾溶液pH值至2.2
±
0.1，其中乙腈和0.02mol/L磷酸二氢钾溶液的体积比为3:2。
[0019]进一步地，所述高效液相色谱法检测过程中，采用色谱柱的柱温为40℃；检测波长为291nm，进样体积为5μl，流速为1.0ml/min。
[0020]更进一步地，所述高效液相色谱法的色谱条件为：
[0021]色谱柱：Agilent SB
‑
C8色谱柱；检测波长：291nm；流速1.0ml/min；进样体积：5μl；柱温：40℃；流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液和乙腈的混合溶液，用磷酸调节0.02mol/L磷酸二氢钾溶液pH值至2.2
±
0.1，其中0.02mol/L磷酸二氢钾溶液和乙腈的体积比为3:2。
[0022]更进一步地，所述流动相的配制方法为取磷酸二氢钾2.72g于1L纯化水中溶解，使用磷酸调节pH至2.2
±
0.1，过滤后得磷酸盐缓冲液，取乙腈与之混合使两者体积比为3:2即得。
[0023]进一步地，所述高效液相色谱法检测过程中，供试品溶液的制备方法为：分别取步骤(2)中不同时间点的溶出液10ml，用0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液5
‑
7ml，取续滤液作为供试品溶液。
[0024]更进一步地，所述供试品溶液的制备方法为：分别取步骤(2)中不同时间点的溶出液10ml，并及时回补10ml的溶出介质，取出的10ml溶出液使用PES(0.45μm，25mm)滤头对溶出液进行过滤，弃去初滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液。
[0025]更进一步地，所述溶出液所用滤头PES(0.45μm，25mm)为水系常用滤头，但是在应用过程中发现，同一个滤头连续使用长时间后，所得到的溶出量异常增大，说明本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞卢戈利片的溶出曲线测定方法，其特征在于，步骤(1)：配制pH 5.6磷酸盐缓冲液作为溶出介质；步骤(2)：量取步骤(1)中的溶出介质置于溶出杯中，在搅拌条件下于溶出杯中投入瑞卢戈利片，计时，经不同的溶出时间点时取溶出液，进行溶出量的检测，根据溶出量和溶出时间建立溶出曲线。2.根据权利要求1所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述溶出介质包括磷酸二氢钾、pH值调节剂和水，所述pH值调节剂优选为氢氧化钠。3.根据权利要求1所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述溶出介质具体配制方式为称取磷酸二氢钾27.200
±
0.100g，并量取氢氧化钠溶液90
‑
97ml加入至4L脱气的纯化水中溶解。4.根据权利要求1所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶出量的检测方法为高效液相色谱法。5.根据权利要求1所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述溶出介质的用量为900mL/杯，搅拌速度为40
‑
75rpm/min，优选为50rpm/min，所述溶出介质的温度为37
±
0.5℃。6.根据权利要求1所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述不同的溶出时间点为5、10、15、20、30、45、60、90、120min。7.根据权利要求4所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述高效液相色谱法检测过程中，色谱条件为：采用的色谱柱为C8色谱柱，优选为Agilent SB
‑
C8色谱柱；色谱柱的柱温为40℃；检测波长为291nm，进样体积为5μl，流速为1.0ml/min；流动相为磷酸盐缓冲溶液和乙腈的混合溶液，所述磷酸盐缓冲溶液的pH值为2.2
±
0.1；所述磷酸盐缓冲溶液和乙腈的体积比为3:2。8....

【专利技术属性】
技术研发人员：王英蛟，熊玲，庞晓星，乔智涛，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都硕德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：