用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐制造技术

下述结构的半硫酸盐，其用于治疗丙型肝炎感染的宿主；以及药物组合物和剂型，包括其固体剂型。体剂型。体剂型。体剂型。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐
[0001]本申请是申请日为2018年1月31日、专利技术名称为“用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐”的中国专利技术专利申请No.201880009871.6(PCT申请号为PCT/US2018/016301)的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2017年2月1日提交的美国临时申请号62/453,437；2017年3月10日提交的美国临时申请号62/469,912；2017年4月21日提交的美国临时申请号62/488,366；和2017年10月20日提交的美国临时申请号62/575,248的权益。这些申请的全部内容以参考的方式并入本文中。


[0004]本专利技术是选定的核苷酸化合物的半硫酸盐，其具有用于治疗感染丙型肝炎的宿主的预料不到的治疗特性；以及其药物组合物和剂型。

技术介绍

[0005]丙型肝炎(HCV)是一种RNA单链病毒，并且是丙型肝炎病毒属的成员。据估计，75％的所有肝病病例是由HCV引起的。HCV感染可导致肝硬化和肝癌，如果保持发展，可导致需要肝移植的肝衰竭。全世界约有7100万人患有慢性HCV感染，并且每年约有399,000人死于HCV，主要死于肝硬化和肝细胞性癌症。
[0006]RNA聚合酶是针对抗RNA单链病毒的药物开发的关键靶点。HCV非结构蛋白NS5B RNA依赖性RNA聚合酶是一种负责启动和催化病毒RNA合成的关键酶。NS5B抑制剂存在两个主要亚类：核苷类似物和非核苷抑制剂(NNI)。核苷类似物被合成代谢为充当聚合酶的可替代底物的活性三磷酸酯；并且非核苷抑制剂(NNI)结合所述蛋白的变构区域。核苷或核苷酸抑制剂模拟天然聚合酶底物，并充当链终止剂。它们抑制RNA转录的启动和新生DNA链的延长。
[0007]除了靶向RNA聚合酶之外，在组合疗法中也可靶向其它RNA病毒蛋白质。例如，作为治疗方法的另一个靶标HCV蛋白是NS3/4A(一种丝氨酸蛋白酶)和NS5A(一种非结构蛋白，其是HCV复制酶的一种必需组分，并且对于细胞途径发挥一系列作用)。
[0008]在2013年12月，第一个核苷NS5B聚合酶抑制剂索非布韦(sofosbuvir)(Gilead Sciences)被批准。是一种尿嘧啶核苷氨基磷酸酯前药，其被肝细胞摄取，进行细胞内活化，以得到活性代谢产物2'
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脱氧
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2'
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α
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氟
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β
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C
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甲基尿苷
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5'
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三磷酸酯。
[0009][0010]是已证实对于治疗特定类型的HCV感染而言安全且有效而不需要共同给药干扰素的第一种药物。是获得FDA批准的突破性疗法认定(breakthrough therapy designation)的第三种药物。
[0011]2014年，美国FDA批准了(ledispasvir(雷迪帕韦，一种NS5A抑制剂)和索非布韦)用于治疗慢性丙型肝炎病毒基因型1感染。是被批准用于治疗慢性HCV基因型1感染的第一种组合药丸。其也是不需要给药干扰素或利巴韦林的第一种获批方案。另外，FDA批准了西美瑞韦(simeprevir，Olysio
TM
)与索非布韦组合作为用于基因型1HCV感染的成年人的每日一次、全口服、无干扰素和利巴韦林的治疗方案。
[0012]2014年，美国FDA还批准了AbbVie的VIEKIRA Pak
TM
，一种包含达塞布韦(dasabuvir，一种非核苷NS5B聚合酶抑制剂)、奥贝他韦(ombitasvir，一种NS5A抑制剂)、帕利瑞韦(paritaprevir，一种NS3/4A抑制剂)和利托那韦的多丸包装。VIEKIRA Pak
TM
可以与利巴韦林一起或不与利巴韦林一起用于治疗基因型1HCV感染患者，包括患有代偿性肝硬化的患者。VIEKIRA Pak
TM
不需要干扰素组合治疗。
[0013]2015年7月，美国FDA批准了Technivie
TM
和Daklinza
TM
分别用于治疗HCV基因型4和HCV基因型3。Technivie
TM
(奥贝他韦/帕利瑞韦/利托那韦)被批准与利巴韦林组合用于治疗没有瘢痕形成和肝硬化的患者的HCV基因型4，并且是用于不需要与干扰素共同给药的HCV
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4感染患者的第一选择。Daklinza
TM
被批准与一起用于治疗HCV基因型3感染。Daklinza
TM
是已证实在治疗HCV基因型3中安全且有效而不需要共同给药干扰素或利巴韦林的第一种药物。
[0014]2015年10月，美国FDA警告HCV治疗Viekira Pak和Technivie可导致严重的肝损
Pharmaceuticals(7,388,002；7,429,571；7,514,410；7,560,434；7,994,139；8,133,870；8,163,703；8,242,085和8,440,813)、Alla Chem,LLC(8,889,701和WO 2015/053662)、Inhibitex(8,759,318和WO/2012/092484)、JaNSsen Products(8,399,429；8,431,588、8,481,510、8,552,021、8,933,052；9,006,29和9,012,428)the University of Georgia Foundation(6,348,587；7,307,065；7,662,938；8,168,583；8,673,926、8,816,074；8,921,384和8,946,244)、RFS Pharma,LLC(8,895,531；8,859,595；8,815,829；8,609,627；7,560,550；US 2014/0066395；US 2014/0235566；US 2010/0279969；WO/2010/091386和WO 2012/158811)University College Cardiff Consultants Limited(WO/2014/076490、WO 2010/081082；WO/2008/062206)、Achillion Pharmaceuticals,Inc.(WO/2014/169278和WO 2014/169280)、Cocrystal Pharma,Inc.(US 9,173,893)、Katholieke Universiteit Leuven(WO 2015/158913)、Catabasis(WO 2013/090420)和the Regents of the University of Minnesota(WO 2006/004637)。
[0018]Ate本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下述式的化合物：2.如权利要求1所述的化合物，其任选地在药学载体中，用于在有需要的宿主中治疗丙型肝炎感染，或由丙型肝炎感染导致的病症。3.一种药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含有效量的下式的化合物4.如权利要求3所述的药物组合物，其为固体剂型，递送1mg至2,000mg的所述化合物。5.如权利要求3所述的药物组合物，其为固体剂型，递送100至800mg的所述化合物。6.如权利要求3所述的药物组合物，其为固体剂型，递送至少500mg的所述化合物。7.如权利要求3所述的药物组合物，其为固体剂型，递送至少600mg的所述化合物。8.如权利要求3所述的药物组合物，其为固体剂型，递送至少700mg的所述化合物。9.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体适合于口服递送。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体为片剂形式。11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体为胶囊剂形式。12.如权利要求3所述的药物组合物，其为静脉内制剂。13.如权利要求3所述的药物组合物，其为肠胃外制剂。14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体为混悬剂或溶液剂形式。15.下述式的化合物：16.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物至少98％排除相反的磷S
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对映异构
体。17.一种固体剂型，其在药学上可接受的载体中包含有效量的下式的化合物18.如权利要求17所述的固体剂型，其中所述化合物至少98％排除相反的磷S
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【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：阿堤亚制药公司，
类型：发明
国别省市：