被取代的吡啶酮-吡啶基化合物的方法、组合物和结晶形式技术

本公开提供下列结构的甲基/氟

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】被取代的吡啶酮
‑
吡啶基化合物的方法、组合物和结晶形式
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年03月27日提交的美国临时专利申请序列号63,000,746；于2020年04月24日提交的序列号63/015,241；于2020年05月01日提交的序列号63,018/954；于2020年05月08日提交的序列号63/022,301；于2020年05月08日提交的序列号63/022,298；于2020年05月13日提交的序列号63/024,160；于2020年07月20日提交的序列号63/053,903；于2020年09月10日提交的序列号63/076,689；于2020年12月16日提交的序列号63/126,173；于2020年12月21日提交的序列号63/128,523；于2021年01月11日提交的序列号63/136,080；于2021年01月13日提交的序列号63/136,967；于202年01月18日提交的序列号63/138,672；于2021年01月21日提交的序列号63/140,116；以及于2021年02月13日提交的美国临时专利申请序列号63/149,230(其每个通过引用被整体并入本文)的权益。
[0003]概述
[0004]本公开包含针对式(P)
‑
Ia的化合物或其衍生物的实施方案，其中：
[0005]X是CH或N，
[0006]R1选自由H、C1‑
C6烷基、氟、氯、溴、氰基或
‑
CF3组成的组；
>[0007]R2选自由H、甲基、氰基或氟组成的组；
[0008]R3选自由下列组成的组：
[0009][0010]R4选自由H、甲基、OH和
‑
OCH3组成的组；
[0011]R5选自H或C1‑
C3烷基；
[0012]m是1或2；
[0013]n是0或1；
[0014]p是1；并且
[0015]q是0或1。
[0016]一些实施方案针对药物组合物，药物组合物包括式(P)
‑
Ia的化合物或其衍生物，以及药学上可接受的载体。
[0017]在各种实施方案中，药物组合物还包括一种或更多种附加的药物活性化合物。
[0018]在其他实施方案中，提供用于治疗病况的方法，方法包括向受试者施用治疗有效量的本专利技术的化合物(单独或者与其他药物活性化合物组合)。在任意实施方案中，待治疗的合适的病况包含(但不限于)自身免疫性紊乱、慢性炎性紊乱、急性炎性紊乱、自身炎性紊乱、疼痛、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维化疾病、代谢紊乱、癌症、瘤形成、白血病、淋巴瘤、类风湿性关节和特发性肺纤维化。
[0019]本公开还提供通过具有式(M)
‑
Ib的结构的化合物的平衡化或互变来最大化具有式(P)
‑
Ia的结构的化合物的合成收率的方法：
[0020][0021]方法包括将包括具有式(M)
‑
Ib的结构的化合物的溶液加热至化合物平衡化的温度，以形成阻转异构体的混合物。
[0022]本公开包含针对下列结构的化合物49a的结晶形式的实施方案：
[0023][0024](P)
‑3‑
氯
‑4‑
((3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑
2'
‑
(2
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
5',6
‑
二甲基
‑
2H
‑
[1,4'
‑
联吡啶]‑2‑
酮化合物49a。
[0025]化合物49a的结晶形式可以通过一种或更多种方法被表征，包含(但不限于)X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)、拉曼光谱、红外光谱、固体核磁共振以及本领域已知的其他分析表征技术。
[0026]药物组合物通常用活性成分(API)的结晶固体配制。API的特定结晶形式可以对性质(如稳定性、溶出速率和生物利用度)具有显着影响。不稳定性和差的溶解度特性可以限制配制具有足够货架期的组合物或在给定的给药时间范围内有效递送期望量的药物的能力。用于实现期望的物理参数的一种策略是确定API的最稳定的多晶型形式，并定义能够始终如一地产生稳定的结晶多晶型物并避免产生可以损害组合物的稳定性和性能的可替代的固体形式、多晶型物的混合物、水合物或溶剂合物的结晶过程。
[0027]一些实施方案针对药物组合物，药物组合物包括化合物49a的结晶形式以及药学上可接受的载体。
[0028]在各种实施方案中，药物组合物还包括一种或更多种附加的药物活性化合物。
[0029]在其他实施方案中，提供用于治疗病况的方法，方法包括向受试者施用治疗有效量的本专利技术的化合物49a的结晶形式(单独或者与其他药物活性化合物组合)。在任意实施方案中，待治疗的合适的病况包含(但不限于)自身免疫性紊乱、慢性炎性紊乱、急性炎性紊乱、自身炎性紊乱、疼痛、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维化疾病、代谢紊乱、癌症、瘤形成、白血病、淋巴瘤、类风湿性关节和特发性肺纤维化。
附图说明
[0030]图1图示说明(
‑
)
‑3‑
氯
‑4‑
((3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑
2'
‑
(2
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
5',6
‑
二甲基
‑
2H
‑
[1,4'
‑
联吡啶]‑2‑
酮的橡树岭热椭球绘图程序(ORTEP)图。该异构体被确定为(P)
‑3‑
氯
‑4‑
((3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑
2'
‑
(2
‑
(2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
5',6
‑
二甲基
‑
2H
‑
[1,4'
‑
联吡啶]‑2‑
酮。
[0031]图2图示说明化合物49b在NMP中的外消旋化相对平稳地进行，其中T
起始
≈114℃，并且外消旋化在低于沸点大约40℃完成。
[0032]图3图示说明化合物49b在乙二醇中的外消旋化相对平稳地进行，其中T
起始
≈138℃，并且外消旋化在到达回流前完成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物49a的结晶形式：2.如权利要求1所述的结晶形式，其中化合物49a是游离碱。3.如权利要求1和2中任一项所述的结晶形式，其中化合物49a的所述结晶形式是形式A。4.如权利要求3所述的结晶形式，其中形式A的特征在于具有以在约9.78的角度2θ(
±
0.2)表示的峰的XRPD图谱。5.如权利要求3所述的结晶形式，其中形式A的特征在于具有以在约9.78和约15.51的角度2θ(
±
0.2)表示的峰的XRPD图谱。6.如权利要求3所述的结晶形式，其中形式A的特征在于具有以在约9.78、约15.51、约19.6和约25.92的角度2θ(
±
0.2)表示的峰的XRPD图谱。7.如权利要求3所述的结晶形式，其中形式A的特征在于具有以在约9.78、约15.34、约15.51、约19.6、约20.57、约21.01、约25.92、约29.05和约29.48的角度2θ(
±
0.2)表示的峰的XRPD图谱。8.如权利要求3所述的结晶形式，其中形式A的特征在于DSC曲线，所述DSC曲线包括件具有约188℃的起始温度的初始吸热熔融事件，随后在约196℃的放热再结晶事件以及在约254℃的最终急剧吸热熔融事件。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式还包括不超过约20mol％的化合物49a的对应的M异构体。10.如权利要求1
‑
8中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式还包括不超过约0.25mol％的化合物49a的对应的M异构体。11.如权利要求1
‑
8中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式基本上不含化合物49a的对应的M异构体。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的结晶形式，其中化合物49a具有约95％或更高的化学纯度。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的结晶形式，其中化合物49a的所述结晶形式含有不超过约20mol％的其他固体形式。14.如权利要求1
‑
12中任一项所述的结晶形式，其中化合物49a的所述结晶形式含有不
超过约0.25mol％的其他固体形式。15.如权利要求1
‑
12中任一项所述的结晶形式，其中化合物49a的所述结晶形式基本上不含其他固体形式。16.一种药物组合物，所述药物组合物包括化合物49a的结晶形式：以及药学上可接受的赋形剂。17.如权利要求16所述的药物组合物，其中化合物49a是游离碱。18.如权利要求16和17中任一项所述的药物组合物，其中化合物49a的所述结晶形式是形式A。19.如权利要求18所述的药物组合物，其中形式A的特征在于具有以在约9.78的角度2θ(
±
0.2)表示的峰的XRPD图谱。20.如权利要求18所述的药物组合物，其中形式A的特征在于具有以在约9.78和约15.51的角度2θ(
±
0.2)表示的峰的XRPD图谱。21.如权利要求18所述的药物组合物，其中形式A的特征在于具有以在约9.78、约15.51、约19.6和约25.92的角度2θ(
±
0.2)表示的峰的XRPD图谱。22.如权利要求18所述的药物组合物，其中形式A的特征在于具有以在约9.78、约15.34、约15.51、约19.6、约20.57、约21.01、约25.92、约29.05和约29.48的角度2θ(
±
0.2)表示的峰的XRPD图谱。23.如权利要求18所述的药物组合物，其中形式A的特征在于DSC曲线，所述DSC曲线包括件具有约188℃的起始温度的初始吸热熔融事件，随后在约196℃的放热再结晶事件以及在约254℃的最终急剧吸热熔融事件。24.如权利要求16
‑
23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括不超过约20mol％的化合物49a的对应的M异构体。25.如权利要求16
‑
23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括不超过约0.25mol％的化合物49a的对应的M异构体。26.如权利要求16
‑
23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含化合物49a的对应的M异构体。27.如权利要求16
‑
26中任一项所述的药物组合物，其中化合物49a具有约95％或更高
的化学纯度。28.如权利要求16
‑
27中任一项所述的药物组合物，其中化合物49a的所述结晶形式含有不超过约20mol％的其他固体形式。29.如权利要求16
‑
27中任一项所述的药物组合物，其中化合物49a的所述结晶形式含有不超过约0.25mol％的其他固体形式。30.如权利要求16
‑
27中任一项所述的药物组合物，其中化合物49a的所述结晶形式基本上不含其他固体形式。31.如权利要求16
‑
30中任一项所述的药物组合物，其中治疗有效的量为约10mg至约300mg。32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述治疗有效的量为约50mg。33.如权利要求16
‑
32中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服药物组合物。34.一种片剂，所述片剂包括权利要求16
‑
33中任一项所述的药物组合物。35.一种通过使式(M)
‑
Ib的化合物互变来分离式(P)
‑
Ia的化合物的方法：其中：X是CH或N；R1选自由H、C1‑
C6烷基、氟、氯、溴、氰基或
‑
CF3组成的组；R2选自由H、甲基、氰基或氟组成的组；R3选自由下列组成的组：R4选自由H、甲基、OH和
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：阿克拉瑞斯治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：