含有BCL2抑制剂的热熔挤出固体分散体制造技术

一种促凋亡固体分散体包含如本文所定义的式A Bcl

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有BCL2抑制剂的热熔挤出固体分散体
[0001]相关申请参考
[0002]本申请主张下述专利申请的优先权，并通过引用将其并入本文：2020年2月24日提出的美国临时专利申请(第62/980,700号)和2020年7月17日提出的美国临时专利申请(第63/053,565号)。
专利

[0003]本专利技术涉及包含凋亡诱导剂的固体分散体、包含此类分散体的药物剂型、用于制备此类分散体和剂型的工艺以及此分散剂用于治疗以抗凋亡Bcl
‑
2家族蛋白过度表达为特征的疾病的使用方法。
[0004]专利技术背景
[0005]细胞凋亡，又称细胞程序性死亡。这是一个保守的、受调控的过程，是移除老化、受损和不必要的细胞的主要机制。能够阻断凋亡信号的能力是癌症的一个关键标志，因此对于肿瘤发生、肿瘤维持和化疗抗性十分重要[Hanahan,D.&Weinberg,R.A.The hallmarks of cancer.Cell 100,57
–
70(2000).].BCL
‑
2家族中的促死亡蛋白(例如BCL
‑
2相关X蛋白(BAX)、BCL
‑
2拮抗剂/杀手1(BAK)、BCL
‑
2相关细胞死亡激动剂(BAD)、BCL
‑
2样11(BIM))和促生存蛋白(例如BCL
‑
2、BCL
‑
XL、BCL
‑
2样2(BCL
‑
W)、髓样细胞白血病序列1蛋白(MCL
‑
1)和BCL
‑
2相关蛋白A1(BFL
‑
1))之间的动态结合作用控制着细胞程序性死亡的过程。改变这些对立派别之间的平衡提供了一种手段，使癌细胞破坏正常的凋亡并获得生存优势[Youle,R.J.&Strasser,A.The BCL
‑
2 protein family:opposing activities that mediate cell death.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.9,47
–
59(2008)].
[0006]BCL
‑
2是第一个确认的细胞凋亡调节因子，最初是从人类B细胞淋巴瘤的t(14；18)易位的断点中克隆出来的[Tsujimoto,Y.,et al.Science 228,1440
–
1443(1985)；Cleary,M.L.,et al Cell 47,19
–
28(1986)；Boise,L.H.et al.Cell 74,597
–
608(1993)].此后证明BCL
‑
2在多种淋巴恶性肿瘤的生存中起着主导作用[Vaux,D.L.,et al pre
‑
B cells.Nature 335,440
–
442(1988)].在各种癌症和免疫系统疾病中，BCL
‑
2蛋白的过度表达与化疗抗性、临床结果、疾病进展、总体预后的其中一项或几项有关。根据PCT/US2004/36770(发表刊号：WO 2005/049593)和PCT/US2004/37911(发表刊号：WO/2005/049594)报道，BCL
‑
2蛋白参与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等。BCL
‑
2蛋白还参与免疫和自身免疫疾病，具体情况在《变态反应与哮喘近期报告》(Current Allergy and Asthma Reports)2003,3,378
‑
384；《英国血液学杂志》(British Journal of Hematology)2000,110(3),584
‑
90；《血液》(Blood)2000,95(4),1283
‑
92；和《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)2004,351(14),1409
‑
1418中已有报道。BCL
‑
2蛋白参与在关节炎在WO 2009/064938中已有报道。BCL
‑
2蛋白参与骨髓移植排斥在US 2008
‑
0182845 A1中已有报道。上述文献均以参考文献的方式纳入本文。
[0007]过去十年中，一些BCL
‑
2抑制剂，如ABT
‑
737、ABT
‑
263和ABT
‑
199，已经确认并进入人类临床试验阶段，用于治疗癌症。
[0008][0009]ABT
‑
737是通过核磁共振(NMR)筛选、平行合成和基于结构的片段药物设计发现的[Tillman Oltersdorf,et al,Nature,Vol 435,2005,p 677]。ABT
‑
737是抗凋亡蛋白BCL
‑
2、Bcl
‑
XL和Bcl
‑
w的小分子抑制剂，其亲和力比以前报道的化合物要强两到三个数量级。机理研究显示，ABT
‑
737并不直接启动凋亡过程，而是增强死亡信号的作用，显示出与化疗和放疗的协同细胞毒性。ABT
‑
737对淋巴瘤和小细胞肺癌系的细胞以及原发性患者衍生的细胞表现出基于单一试剂的杀伤力；在动物模型中，ABT
‑
737提高了生存率，导致已建立的肿瘤消退，并在高比例小鼠中产生治愈效果。不幸的是，ABT
‑
737无法口服，其静脉注射的配方也因其水溶性低而受阻。
[0010]经过MedChem的广泛努力，一种可口服的BCL
‑
2抑制剂ABT
‑
263(Navitoclax)已完成开发[Cheol
‑
Min Park,et al J.Med.Chem.2008,51,6902
–
6915].ABT
‑
263是Bcl
‑
xL、BCL
‑
2和Bcl
‑
w的强效抑制剂，其Ki分别≤0.5nM、≤1nM、≤1nM。ABT
‑
263对SCLC H146细胞系的IC
50
为110nM。当ABT
‑
263在H345异种移植模型中以100毫克/公斤/天给药时，观察到明显的抗肿瘤疗效——TGI 80％和20％肿瘤治疗，表明肿瘤体积至少减少50％。单独口服ABT
‑
263后，小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】的所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
d
取代；R7基团中的两个，与它们所连接的原子一起，可任选地形成环烷基或杂环烷基，其中R7的所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
d
取代；R
10
基团中的两个，与它们所连接的原子一起，可任选地形成环烷基或杂环烷基，其中R
10
的所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
d
取代；R7和L基团，与它们所连接的原子一起，可任选地形成环烷基或杂环烷基，其中R7和L的所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
e
取代；R
b
和R
c
基团，与它们所连接的原子一起，可任选地形成环烷基或杂环烷基，其中R
b
和R
c
的所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
e
取代；R
d
基团中的两个，与它们所连接的原子一起，可任选地形成环烷基或杂环烷基，其中R
d
的所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个R
e
取代；R
e
基团中的两个，与它们所连接的原子一起，可任选地形成环烷基或杂环烷基，其中R
e
的所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：H、D、烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、C(O)NHOH、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧基、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；k、g、m、n、p和q各自独立地为0、1、2、3、4或5；并且f是0或1；所述化合物或其药学上可接受的盐分散在固体基质中，所述固体基质包含(a)至少一种药学上可接受的水溶性聚合物载体、(b)至少一种药学上可接受的表面活性剂和任选地(c)至少一种药学上可接受的抗氧化剂。2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述化合物由式(A
‑
1)表示：1)表示：3.根据权利要求2所述的固体分散体，其中所述化合物由式(A
‑
2)表示：4.根据权利要求3所述的固体分散体，其中所述化合物由式(A
‑
3)表示：
5.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述化合物选自(S)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)
‑
N
‑
((3
‑
硝基
‑4‑
(((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，(R)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)
‑
N
‑
((3
‑
硝基
‑4‑
(((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，(S)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
((4
‑
(((4
‑
氟四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)苯甲酰胺，(R)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
((4
‑
(((4
‑
氟四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)苯甲酰胺，N
‑
((4
‑
((((S)
‑
1,4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((S)
‑3‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)苯甲酰胺，N
‑
((4
‑
((((S)
‑
1,4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((R)
‑3‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)苯甲酰胺，4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)
‑
N
‑
((3
‑
硝基
‑4‑
(((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)
‑
N
‑
((4
‑
(((4
‑
氟四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺，(S)
‑
N
‑
((4
‑
(((1,4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
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‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺，(R)
‑
N
‑
((4
‑
(((1,4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺，
(R)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
((3
‑
硝基
‑4‑
(((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺，(S)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
((3
‑
硝基
‑4‑
(((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺，N
‑
((4
‑
((((S)
‑
1,4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((R)
‑4‑
(三氟甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺，N
‑
((4
‑
((((S)
‑
1,4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((S)
‑4‑
(三氟甲基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的固体分散体，其中所述化合物或盐以按重量计约5％至约40％的母体化合物当量的量存在。7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体分散体，其中所述至少一种聚合物载体包括N
‑
乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，纤维素酯，纤维素醚，高分子量聚环氧烷，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，乙酸乙烯酯聚合物，聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物，寡糖和多糖，和/或它们的混合物。8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体分散体，其中所述至少一种聚合物载体包括聚维酮、共聚维酮(诸如VA64型共聚维酮)、HPMC、聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物，和/或它们的混合物；任选地，所述至少一种聚合物载体包含VA64型共聚维酮、基本上由VA64型共聚维酮组成或由VA64型共聚维酮组成。9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体分散体，其中所述至少一种表面活性剂包括非离子表面活性剂。10.根据权利要求1至8中任一项所述的固体分散体，其中所述至少一种表面活性剂是非离子表面活性剂。11.根据权利要求1至10中任一项所述的固体分散体，其中所述至少一种表面活性剂包括聚氧乙烯甘油酯、失水山梨醇脂肪酸单酯、聚山梨醇酯(诸如80牌聚山梨醇酯80或聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)、a
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、和/或它们的混合物。12.根据权利要求1至11中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含所述至少一种抗氧化剂，并且其中所述至少一种抗氧化剂包括抗坏血酸、抗坏血酸盐、亚硫酸氢盐、偏硫酸氢盐、亚硫酸盐、姜黄素、姜黄素衍生物、熊果酸、白藜芦醇、白藜芦醇衍生物、α硫辛酸、硫代甘油、多酚、儿茶素、葡萄籽提取物、绿茶提取物、柠檬酸、蛋氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、生育酚、没食子酸丙酯、巯基乙酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、卵磷脂、维生素E、尿酸、和/或它们的混合物。
13.根据权利要求12所述的固体分散体，其中所述至少一种抗氧化剂包含抗坏血酸或抗坏血酸盐、基本上由抗坏血酸或抗坏血酸盐组成或由抗坏血酸或抗坏血酸盐组成。14.根据权利要求12所述的固体分散体，其中所述至少一种抗氧化剂是抗坏血酸或抗坏血酸盐。15.根据权利要求1至14中任一项所述的固体分散体，所述固体分散体还包含至少一种助流剂。16.权利要求15的固体分散体，其中所述至少一种助流剂包括胶体二氧化硅。17.根据权利要求1至16中任一项所述的固体分散体，其中所述化合物或盐以按重量计约5％至约40％的母体化合物当量的量存在，所述至少一种聚合物载体以按重量计约40％至约85％的量存在，所述至少一种表面活性剂以按重量计约2.5％至约20％的量存在，并且所述至少一种抗氧化剂以按重量计约0.25％至约5％的量存在。18.根据权利要求17所述的固体分散体，其中所述化合物或盐以按重量计约5％至约25％(例如，约12％
‑
20％、约15％
‑
20％或约18％)的母体化合物当量的量存在，所述至少一种聚合物载体以按重量计约50％至约80％(例如，约60％
‑
80％、或约70％
‑
80％)的量存在，所述至少一种表面活性剂以按重量计约2.5％至约15％(例如，约5％
‑
10％、或约7％
‑
9％)的量存在，并且所述至少一种抗氧化剂以按重量计约0.5％至约2.5％(例如，约0.5％
‑
2％、或约0.5％
‑
1％)的量存在。19.根据权利要求1至18中任一项所述的固体分散体，所述固体分散体还包含至少一种崩解剂(诸如10
‑
30wt％的交联羧甲基纤维素钠)、至少一种润滑剂(诸如0.2
‑
1.0wt％的硬脂酰富马酸钠)和/或至少一种包衣(诸如2
‑
5wt％的II 85F92209
‑
CNYellow)。20.根据权利要求18或19所述的固体分散体，其中所述化合物为(S)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)
‑
N
‑
((3
‑
硝基
‑4‑
(((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，(R)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)
‑
N
‑
((3
‑
硝基
‑4‑
(((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，(S)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
((4
‑
(((4
‑
氟四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)苯甲酰胺，(R)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
((4
‑
(((4
‑
氟四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑2‑
(3
‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)苯甲酰胺，N
‑
((4
‑
((((S)
‑
1,4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((S)
‑3‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)苯甲酰胺，N
‑
((4
‑
((((S)
‑
1,4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((R)
‑3‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡咯并[3',2
’
:5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]噁嗪
‑
1(6H)
‑
基)苯甲酰胺，
4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)
‑
N
‑
((3
‑
硝基
‑4‑
(((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)
‑
N
‑
((4
‑
(((4
‑
氟四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺，(S)
‑
N
‑
((4
‑
(((1,4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺，(R)
‑
N
‑
((4
‑
(((1,4
‑
二氧杂环己烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺，(R)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈怡，
申请(专利权)人：广州麓鹏制药有限公司，
类型：发明
国别省市：