一种甲硝唑羟化反应液的处理方法技术

本发明专利技术涉及医药制造技术领域，具体为一种甲硝唑羟化反应液的处理方法。本发明专利技术先将甲硝唑羟化反应液淬灭后，调节pH至1.6

【技术实现步骤摘要】
一种甲硝唑羟化反应液的处理方法


[0001]本专利技术涉及医药制造
，尤其涉及一种甲硝唑羟化反应液的处理方法。

技术介绍

[0002]甲硝唑(Metronidazole，分子式：C6H9N3O3，CAS号：443
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1)，中文名称：1
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(2
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羟乙基)
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硝基咪唑。甲硝唑为硝基咪唑类抗原虫和厌氧菌药物，对泌尿生殖系统内滴虫、肠道及组织内阿米巴原虫和贾第鞭毛虫等有较强的杀灭作用，也可用于治疗滴虫病、阿米巴痢疾和阿米巴肝脓肿等原虫引起的病症。甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用，可用于治疗和预防因厌氧菌引起诸病症，用于原虫或厌氧菌的生长期，通过破坏DNA链或抑制DNA的合成致使原虫和厌氧菌死亡。1978年甲硝唑被世界卫生组织选定为抗厌氧菌感染的基本药物。
[0003]甲硝唑合成路线为2
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硝基咪唑与环氧乙烷在甲酸和硫酸环境中通过羟化反应制得。环氧乙烷本身也会水解成乙二醇，在酸性下会与甲酸发生酯化反应，由于存在这样的竞争副反应，2
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硝基咪唑的转化率在达到一定的平衡后就很难再继续反应，继续通入环氧乙烷也只是生成醇类和酯类的副产物，往往有三分之一左右的2
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硝基咪唑无法转化成甲硝唑。现有技术中为提高环氧乙烷的利用率，在羟化反应釜上部再增加两台同样的反应釜，使三台反应釜在设备上按照上、中、下串联安装，该方法使环氧乙烷利用率提高了1倍。还有利用母液套用的生产方法，即将除去甲酸、硫酸钠和水的甲硝唑生产母液套用，替代部分甲酸溶剂，进而提高环氧乙烷的利用率。
[0004]但无论是通过对设备改造提高环氧乙烷转化率还是套用羟化母液提高产率，都无法从根本上解决2
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硝基咪唑转化率问题。因此，开发一种降低2
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硝基咪唑的残留量、提高甲硝唑的收率和质量的方法具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中2
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硝基咪唑残留量高、甲硝唑收率低问题，本专利技术提供一种甲硝唑羟化反应液的处理方法。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：
[0007]一种甲硝唑羟化反应液的处理方法，包括以下步骤：
[0008]步骤a、将甲硝唑羟化反应液淬灭后，调节pH至1.6
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1.9，得中和液；
[0009]步骤b、向所述中和液中加入萃取剂，降温结晶，固液分离，得2
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硝基咪唑和滤液；其中，所述萃取剂为甲基叔丁基醚或氯仿中至少一种；
[0010]步骤c、将所述滤液静置，分液，得回收萃取剂和水相；
[0011]步骤d、调节所述水相的pH至6.5
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7.5，降温结晶，固液分离，得甲硝唑粗品。
[0012]相对于现有技术，本专利技术提供的甲硝唑羟化反应液的处理方法，通过对淬灭后的甲硝唑羟化反应液调节至pH为1.6
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1.9，增大2
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硝基咪唑的溶解度，并且通过后续降温结晶使2
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硝基咪唑充分析出；然后向中和液中加入特定的萃取剂，还可将甲硝
唑羟化反应液中的乙二醇、乙二醇二甲酸酯等醇类、酯类副产物以及相关有机杂质从中和液中分离，改变中和液体系的极性，使2
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硝基咪唑充分析出回收利用，并且还能进一步促进甲硝唑溶于水相中，其中调节淬灭后的甲硝唑羟化反应液调节至特定pH值结合特定萃取剂结合，保证2
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硝基咪唑能最大程度的析出，并且还能保证甲硝唑尽可能的不析出，进一步提高甲硝唑的收率和质量；在第二次中和时，将水相的pH调节至6.5
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7.5，能使粗品母液中甲硝唑充分析出，同时，还避免了甲硝唑在碱性下的分解损失，并且中性pH还有利于2
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硝基咪唑的溶解，降低了甲硝唑粗品中的2
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甲基
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硝基咪唑的含量；同时由于萃取剂将醇类、酯类等副产物被分离出去，改变了水相的极性，进而降低了物料的溶解度，保证了甲硝唑的析出，提高了甲硝唑的收率，避免了从粗品母液中再去回收物料的繁琐流程。本专利技术中甲硝唑粗品的收率可高达75.92％，甲硝唑的纯度可达到99.44％，解决了现有的甲酸法制备甲硝唑的方法存在成本高、收率低的问题。
[0013]需要注意的是，甲硝唑羟化反应液是由2
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硝基咪唑与环氧乙烷在甲酸和硫酸环境中通过羟化反应制得。
[0014]优选的，所述甲硝唑羟化反应液和萃取剂的体积比为1:0.6
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1:0.9。
[0015]优选的甲硝唑羟化反应液和萃取剂的加入体积比例可进一步提高2
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甲基
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硝基咪唑析出，还能降低使用成本。
[0016]优选的，步骤a中，向所述甲硝唑羟化反应液加入水进行淬灭。
[0017]进一步的，所述甲硝唑羟化反应液和水的体积比为1:0.3
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1:0.6。
[0018]需要注意的是，步骤a中调节pH时的反应温度≤35℃。
[0019]优选的，步骤b中，所述萃取剂为甲基叔丁基醚和氯仿的混合溶液。
[0020]进一步的，所述甲基叔丁基醚和氯仿的体积比为0.5:1
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1:1。
[0021]优选的萃取剂及萃取剂的比例可提高萃取剂可提高对乙二醇、乙二醇二甲酸酯等醇类、酯类副产物以及相关有机杂质从一次中和液中萃取效果，从而进一步提高甲硝唑的收率。
[0022]优选的，步骤b中，所述降温结晶的温度为15℃
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20℃。
[0023]需要注意的是，步骤b中加入萃取剂搅拌30min
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35min。
[0024]优选的，步骤c中，所述静置的时间为20min
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25min。
[0025]需要注意的是，调节pH均使用浓度为30％
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42％的氢氧化钠水溶液。
[0026]优选的，步骤d中所述降温的温度为15℃
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25℃。
[0027]需要注意的是，步骤d中反应温度不超过40℃。
[0028]优选的，步骤c中，所述回收萃取剂循环至步骤b中，继续作为下一批一次中和液的萃取剂。
[0029]相对于现有技术，专利技术提供的一种甲硝唑羟化反应液的处理方法具有如下几个专利技术点：<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲硝唑羟化反应液的处理方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤a、将甲硝唑羟化反应液淬灭后，调节pH至1.6
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1.9，得中和液；步骤b、向所述中和液中加入萃取剂，降温结晶，固液分离，得2
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甲基
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硝基咪唑和滤液；其中，所述萃取剂为甲基叔丁基醚或氯仿中至少一种；步骤c、将所述滤液静置，分液，得回收萃取剂和水相；步骤d、调节所述水相的pH至6.5
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7.5，降温结晶，固液分离，得甲硝唑粗品。2.如权利要求1所述的甲硝唑羟化反应液的处理方法，其特征在于，所述甲硝唑羟化反应液和萃取剂的体积比为1:0.6
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1:0.9。3.如权利要求1所述的甲硝唑羟化反应液的处理方法，其特征在于，步骤a中，向所述甲硝唑羟化反应液加入水进行淬灭。4.如权利要求3所述的甲硝唑羟化反应液的处理方法，其特征在于，所述甲硝唑羟化反应液和水的体积比为1:0...

【专利技术属性】
技术研发人员：任阔，朱树杰，张维金，王松远，张伟，胡鹏飞，杨建雄，
申请(专利权)人：河北广祥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：