一种伐尼克兰中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种伐尼克兰中间体的制备方法。包括如下步骤：1)在合适的有机溶剂A中，将化合物4，在还原剂的作用下，与三氟乙胺进行还原胺化反应，得到化合物3；2)在CO2环境下，将化合物3与氧化剂进行氧化反应，分离纯化得到化合物2；3)在合适的溶剂C中，将化合物2，在催化剂的作用下，与硝化剂进行硝化反应，分离得到化合物1。本发明专利技术使用2,2,2

【技术实现步骤摘要】
一种伐尼克兰中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种伐尼克兰中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]酒石酸伐尼克兰主要用于成人戒烟的药物。伐尼克兰选择性地与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合，与该受体具有高度亲和力，亚型结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，发挥戒烟作用。
[0003]伐尼克兰关键中间体2,3,4,5
‑
四氢
‑
7,8
‑
二硝基
‑3‑
(三氟乙酰基)
‑
1,5
‑
甲桥
‑
1H
‑3‑
苯并氮杂卓 (CAS:230615
‑
59
‑
5)，结构如下式1所示：
[0004][0005]现有技术公开伐尼克兰关键中间体2,3,4,5
‑
四氢
‑
7,8
‑
二硝基
‑3‑
(三氟乙酰基)
‑
1,5
‑
甲桥
ꢀ‑
1H
‑3‑
苯并氮杂卓制备方法主要以路线1所示：
[0006][0007]路线1制备式1化合物经苄胺和三氟乙酸酐还原胺化、成盐酸盐纯化、氢化去苄基、上三氟乙酰基将N保护、硝化，存在步骤繁琐，原子利用率低，成本高，危险性高，效率低，难以工业化生产的问题。

技术实现思路

[0008]本申请要解决的技术问题是提供一种新的改进的制备以式1所示化合物表示的伐尼克兰中间体的方法，使用2,2,2
‑
三氟乙胺还原胺化，路线新颖，步骤简单，原子经济性好，收率高；此外本申请未使用具有腐蚀性，对湿气敏感，遇水会发生剧烈的水解的三氟乙酸酐，更加安全，绿色，节约成本；因此本专利技术提供伐尼克兰关键中间体的制备方法，具有市场价值，适合工业化生产。
[0009]本专利技术的第一方面提供一种新的式3化合物，其结构如下所示：
[0010][0011]本专利技术第二方面提供一种式3化合物的制备方法，
[0012]其合成路线如下式Ⅰ所示：
[0013][0014]包含如下步骤：
[0015]在合适的有机溶剂A中，将化合物4，在还原剂的作用下，与三氟乙胺进行还原胺化反应，得到化合物3。
[0016]作为本专利技术的进一步改进，胺化还原中，所述化合物4与三氟乙胺的摩尔比为1:(0.5～1.5)，优选为1:1。
[0017]作为本专利技术的进一步改进，胺化还原中，所述反应温度为5～25℃，优选为室温。
[0018]作为本专利技术的进一步改进，胺化还原中，所述有机溶剂A选自醇类溶剂或氯化烃溶剂。
[0019]作为本专利技术的进一步改进，胺化还原中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇中的一种；所述氯化烃溶剂选自氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种；优选为二氯甲烷。
[0020]作为本专利技术的进一步改进，胺化还原中，所述还原剂选自硼氢化钠、2
‑
甲基吡啶硼烷、氰基硼氢化钠或者醋酸硼氢化钠中的一种；优选为醋酸硼氢化钠。
[0021]作为本专利技术的进一步改进，胺化还原中，所述化合物4与还原剂的摩尔比为1:(0.5～1.5)，优选为1:(0.5～1)。
[0022]作为本专利技术的进一步改进，胺化还原中，所述还原剂：化合物4：有机溶剂A的质量体积比(g:g:mL)为(0.1～1):(0.1～2):1，优选为(0.1～0.5):(0.5～1):1。
[0023]作为本专利技术的进一步改进，胺化还原中，可选的包括分离步骤：碱调节pH、静置分层、浓缩、抽滤、淋洗。
[0024]作为本专利技术的进一步改进，胺化还原中，所述碱为5～40％的强碱，优选为30％NaOH，pH ≥10。
[0025]本专利技术的式4化合物是由现有技术常规的制备方法得到，例如按照期刊文献(ChemicalCommunications(Cambridge)(1999),(9),819
‑
820)制备得到。
[0026]本专利技术第三方面提供一种式2化合物的制备方法，其合成路线如下式Ⅱ所示：
[0027][0028]包含如下步骤：
[0029]在CO2环境下，将化合物3与氧化剂进行氧化反应，分离纯化得到化合物2；
[0030]或反应式如下式Ⅲ所示：
[0031][0032]包含由式4化合物经胺化还原制备式3化合物，及由化合物3经过以下步骤和操作得到化合物2：
[0033]在CO2环境下，将化合物3与氧化剂进行氧化反应，分离纯化得到化合物2。
[0034]作为本专利技术的进一步改进，氧化反应中，所述化合物3溶解于有机溶剂B中，所述有机溶剂B选自极性溶剂，优选为乙腈。
[0035]作为本专利技术的进一步改进，氧化反应中，所述氧化剂选自亚氯酸或亚氯酸盐，优选为亚氯酸钠，更优选为亚氯酸钠的水溶液。
[0036]作为本专利技术的进一步改进，氧化反应中，所述化合物3与氧化剂的摩尔比为1:(1.5～3.5)，优选为1:(2～3)。
[0037]作为本专利技术的进一步改进，氧化反应中，所述氧化反应温度为25～55℃，优选为50℃。
[0038]作为本专利技术的进一步改进，氧化反应中，所述分离纯化步骤包括：淬灭、萃取、浓缩、重结晶。
[0039]本专利技术的第四方面提供一种式1化合物的制备方法，其合成路线如下式
Ⅴ
所示：
[0040][0041]包括如下步骤：
[0042]在合适的溶剂C中，将化合物2，在催化剂的作用下，与硝化剂进行硝化反应，分离得到化合物1；
[0043]或合成路线如下式式Ⅳ所示：
[0044][0045]包含由式4化合物经胺化还原，氧化反应制备式2化合物，及由化合物2经过以下步骤和操作得到化合物1：
[0046]在合适的溶剂C中，将化合物2，在催化剂的作用下，与硝化剂进行硝化反应，分离得到化合物1。
[0047]作为本专利技术的进一步改进，硝化反应中，所述溶剂C选自醇、腈、氯溶剂、酮、醚、脂肪族或芳香烃、酯中的一种，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丁腈、丙烯腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、丙酮、丙烷、丁酮、甲基异丁基酮、二乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、环戊烷、甲苯、二甲苯、苯、
乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的一种，更优选为二氯甲烷。
[0048]作为本专利技术的进一步改进，硝化反应中，所述溶剂C的体积用量为化合物2的质量用量的 5～15倍，优选为8～10倍。
[0049]作为本专利技术的进一步改进，硝化反应中，所述催化剂选自磷酸、多聚磷酸、甲烷磺酸、氯磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、醋酸、醋酸酐、三氟化硼乙醚、高氯酸或磷钼酸中的一种，优选为三氟甲磺酸。
[0050]作为本专利技术的进一步改本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式3化合物的制备方法，其特征在于，反应式如下式Ⅰ所示：包含如下步骤：在合适的有机溶剂A中，将化合物4，在还原剂的作用下，与三氟乙胺进行还原胺化反应，得到化合物3。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4与三氟乙胺的摩尔比为1:(0.5～1.5)，优选为1:1；或所述有机溶剂A选自醇类溶剂或氯化烃溶剂；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇中的一种；所述氯化烃溶剂选自氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种；优选为二氯甲烷；或所述还原剂选自硼氢化钠、2
‑
甲基吡啶硼烷、氰基硼氢化钠或者醋酸硼氢化钠中的一种；优选为醋酸硼氢化钠。3.根据权利要求1或2任一所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4与还原剂的摩尔比为1:(0.5～1.5)，优选为1:(0.5～1)。4.一种式3所示化合物，其特征在于，结构如下所示：5.一种式2化合物的制备方法，其特征在于，反应式如下式Ⅱ所示：包含如下步骤：在CO2环境下，将化合物3与氧化剂进行氧化反应，分离纯化得到化合物2；或反应式如下式Ⅲ所示：
包含按照权利要求1～3任一所述制备方法合成式3化合物，由化合物3经过以下步骤和操作得到化合物2：在CO2环境下，将化合物3与氧化剂进行氧化反应，分离纯化得到化合物2。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自亚氯酸或亚氯酸盐，优选为亚氯酸钠；或所述化合物3...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱晓峰，夏伊健，陈文坤，王子坤，金飞敏，杨绍波，郑保富，高强，
申请(专利权)人：上海皓元生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：